Бисфосфонати - поддържаща терапия

В клиничната практика бифосфонатите са важен компонент при лечението на пациенти с рак, лекарства от тази група се използват за облекчаване на хиперкалцемия при злокачествени тумори и се използват за лечение на пациенти с множествен миелом, метастази на рак на гърдата, простата. Бисфосфонатите намаляват риска от костни усложнения. В допълнение, при жени, страдащи от рак на гърдата с висок риск от метастази, използването на бифосфонати може да предотврати метастазите на тумора в костта. Бисфосфонатите са синтетични аналози на пирофосфат - Зомета, Верокласт и др. Тези лекарства инхибират костната резорбция от остеокластите чрез няколко механизма. По-мощните азот-съдържащи бисфосфонати (ризедронат, памидронат, золедронова киселина) инхибират фарнезилдифосфат синтазата, която е ключов ензим в метаболизма на мевалонат, и също така намаляват интензивността на пренилиране на есенциални GTP-свързващи протеини.

Използването на бифосфонати за лезии на скелетната система

Бисфосфонатите са показани за употреба с лезии на скелетната система, които са основната причина за смърт в групи пациенти с метастази в костите. При наличие на метастази в костите често се появяват болка, фрактури, компресия на гръбначния мозък или нервни корени, както и хиперкалциемия.
Въз основа на рентгенографски характеристики, костните метастази често се описват като остеобластични или остеолитични. Остеобластните и остеолитичните дефекти на костната тъкан са два полярни варианта, но броят и активността на остеокластите нарастват в повечето случаи на метастатични костни лезии, включително с типични остеобластни метастази на рак на простатата. Установено е, че патологичната активация на остеокластите играе ключова роля в появата и развитието на усложненията на скелета.
Употребата на бифосфонати намалява риска от скелетни усложнения при голямо разнообразие от злокачествени новообразувания. По-специално, когато се използват препарати от памидронат и золедронова киселина в групи пациенти с множествен миелом и рак на гърдата с костни метастази, се наблюдава намаляване на честотата на костните усложнения. В допълнение, под действието на золедроновата киселина при пациенти със заболявания на костни метастази на рак на простатата, рак на белия дроб и други солидни тумори, също се наблюдава намаляване на риска от костни усложнения. Въпреки факта, че бисфосфонатите са твърдо установени в клиничната практика като лекарства за поддържаща терапия за лечение на пациенти с метастатични костни лезии, все още не е разработен единен подход по отношение на оптималното време, режима на приложение и продължителността на лечението за предотвратяване на костни усложнения.

Използване на бифосфонати за костни метастази

Появата на костни метастази се характеризира с наличието на реципрочно взаимодействие между туморните клетки и метаболитно активната костна тъкан. С нарастването и прогресирането на метастазите се наблюдава адхезия на туморни клетки към костни структури, инвазия, неоангиогенеза и пролиферация. Въз основа на предклинични проучвания се предполага, че бифосфонатите инхибират всеки от горните етапи на патогенезата.
Три рандомизирани контролирани проучвания оценяват ефекта на клодронат върху развитието на костни метастази при жени с първичен рак на гърдата при наличие на висок риск. Според резултатите от две от трите клинични изпитвания, клодронат значително намалява честотата на поява на нови костни метастази. В момента се провеждат допълнителни клинични проучвания за анализ на ролята на бифосфонатите като адювантна терапия при рак на гърдата, както и при други злокачествени тумори.

Бисфосфонати и хиперкалцемия

Хиперкалциемия, която се наблюдава при злокачествени новообразувания, се появява главно поради повишено освобождаване на калций от костната тъкан. При наличието на метастатични костни лезии, освобождаването на калций от тях се дължи на локалното разрушаване на костната тъкан от остеокластите. В допълнение, хиперкалцемия при злокачествени тумори може да настъпи поради секреция на пептид от туморната тъкан. Под действието на пептида хиперкалцемията възниква поради активирането на остеокластите, както и поради намаленото отделяне на калций от бъбреците. Получаването на пептид се наблюдава при различни злокачествени тумори, като рак на гърдата, плоскоклетъчен карцином, бъбречноклетъчен карцином, множествен миелом и някои видове лимфоми.
При наличие на хиперкалциемия, дължаща се на злокачествени тумори, бифосфонатите за интравенозно приложение са най-ефективните лекарства. В Съединените щати, памидронат и золедронова киселина са предпочитаните лекарства за лечение на лека и тежка хиперкалциемия. С използването на тези лекарства няколко дни след началото на терапията, повечето пациенти нормализират концентрацията на калций в кръвната плазма; отговорът на терапията продължава 1-4 седмици. Въз основа на данните, получени от рандомизирани контролирани проучвания, беше направено заключението, че когато се използват интравенозни форми на золедронова киселина и ибандронат, норкалцемията е по-често срещана и продължава по-дълго, отколкото при памидронат, въпреки че разликите са относително малки.

Странични ефекти на бифосфонатите

Най-характерните нежелани реакции, свързани с интравенозното приложение на бифосфонати, включват преходни грипоподобни реакции в остра фаза (треска, артралгия и миалгия), които се развиват в рамките на 24 часа след приема на лекарството. Характерно е и хипокалцемията, но тя рядко се съпровожда от някакви симптоми. За да се предотврати появата на симптоми на хипокалциемия, се препоръчва калций (500-1000 mg / ден) и витамин D (400 U / ден) да се предписва през устата. При наличието на дефицит на витамин D, както и в случай на продължителна хипокалцемия, която се наблюдава рядко, се препоръчва парентерално приложение на този витамин.
Бисфосфонатите имат изразена нефротоксичност, чиято степен зависи от общите дози, както и от честотата на интравенозно приложение на лекарства. Когато креатининовият клирънс е под 30 ml / min, предписването на тази група лекарства е противопоказано. В допълнение, дозата на бифосфонатите трябва да бъде намалена с креатининов клирънс от 30 до 60 ml / min. Преди започване на всеки курс на лечение с бифосфонати, трябва да се оценят плазмените концентрации на креатинин.
Когато се използват лекарства золедронова киселина, както и други бифосфонати, съществува повишен риск от остеонекроза на долната челюст. Почти всички пациенти, които развиват това усложнение, са имали анамнеза за перорално заболяване. За намаляване на риска от остеонекроза, в групи от пациенти с повишен риск е показана цялостна реорганизация на устната кухина, редовен стоматологичен преглед, както и отказ на стоматологична хирургия в процеса на лечение със золедронова киселина.

Костни метастази: 5 места

Костните метастази се считат за един от основните усложнения на злокачествените новообразувания.Костните метастази са вторични злокачествени тумори на костната тъкан, които възникват, когато раковите клетки преминават от лезията към лимфния поток и кръвообращението. Обикновено костните метастази се формират още в последните стадии на злокачествените патологии. По принцип метастазите на костната тъкан възникват по време на рака на гърдата или злокачествено новообразувание на простатата. Такива образувания се проявяват чрез интензивна болка, големи количества калций, както и чести фрактури.

Симптоми: Костни метастази

Онколозите дефинират няколко различни вида метастази, по-специално такива като: остеобластични; остеолитична; смесена. Намерени са най-често срещаните видове метастази.

Най-често костите, които имат добро кръвоснабдяване, са обект на метастази, по-специално могат да бъдат:

Първоначално промените в костната тъкан изобщо не се разкриват, но с течение на времето те предизвикват много силни болки, което е свързано със стимулирането на болковите рецептори.

Костните метастази първоначално не се проявяват.

Симптомите на костните метастази се проявяват с интензивното разпространение на злокачествени клетки от тумора на други органи. В някои случаи може да се намери печат в засегнатата област. При притискане на големи кръвоносни съдове могат да се появят нарушения на кръвоснабдяването и ако се засягат нервните окончания, могат да се появят неврологични симптоми.

Диагнозата се установява въз основа на:

• оплаквания;
• Вземане на история;
• инспекция;
• Лабораторни и инструментални изследвания.

Пациентите с MTS могат да получат животозастрашаващо усложнение - хиперкалцимия. Такава проява се дължи на повишената активност на определени клетки, което води до много калций от разрушената кост. Поради това количеството течност в тялото намалява, което провокира абсорбцията на калций от бъбреците.

Хиперкалцимия провокира дисфункция на различни органи и системи. От страна на нервната система се наблюдават психични нарушения, летаргия и объркване.

От страна на сърдечно-съдовата система може да има такива признаци като:

• Намалено налягане;
• аритмия;
• Намаляване на сърдечната честота.

В някои случаи е възможно дори сърдечна недостатъчност. В допълнение, различни видове нарушения и промени от страна на храносмилателните органи също са възможни.

Друго нарушение в костните метастази може да бъде патологична фрактура, която се наблюдава при унищожаването на повече от 50% от костта.

Често такова нарушение настъпва с метастази в бедрената кост и гръбначния стълб. Лумбалните и гръдни области страдат много. Травмата може да бъде придружена от притискане на нервните окончания и гръбначния мозък. Метастазите засягат костния мозък, който е свързан с увреждане на гръбначния стълб. При метастази може да има остри или прогресивно прогресиращи нарушения. При притискане на гръбначния стълб и нервните окончания, пациентите с метастази страдат от силна болка.

Важно е! При наличие на метастази в костите е необходимо навременна диагноза, както и адекватно лечение.

Лечение: костни метастази

Костните метастази са сред най-сложните усложнения на злокачествените новообразувания, затова трябва да бъдат лекувани възможно най-скоро. Обикновено появата на този патологичен процес предполага, че ракът е преминал в четвъртия етап. В случай, че болестта е пренебрегната и метастазите са се разпространили дълбоко в костната тъкан, продължителността на живота е кратка и е само няколко месеца.

Често метастазите в онкологията се появяват по време на първоначалното развитие на такива видове рак като:

• Простатна жлеза;
• Бъбреците;
• Млечна жлеза;
• белите дробове;
• Щитовидната жлеза.

Костни метастази също могат да се появят, когато са засегнати злокачествени клетки на други органи. Често патологията засяга ребрата, черепа, тазовите и бедрените кости, както и гръбначния стълб.

Костните метастази са сред най-трудните усложнения на злокачествените новообразувания, така че трябва да бъдат лекувани възможно най-скоро.

Независимо от факта, че прогнозата за метастази в костната тъкан често е неблагоприятна, наложително е да се извърши лечение, което ще спомогне за облекчаване на живота на пациента и удължаване на живота.

За да се елиминират костните метастази, се прилагат такива техники като:

• химиотерапия;
• Лъчева терапия;
• Употребата на наркотици.

За да постигнете най-положителен резултат, трябва да комбинирате всички тези техники. В допълнение, на пациента се предписват лекарства, чието действие е насочено към намаляване на болката, както и на имуностимуланти. За лечението бисфосфонатите често се използват за отстраняване на лезии.

Възможно ли е да се лекуват костните метастази?

Много пациенти се интересуват дали метастазите могат да бъдат напълно излекувани и от какво зависи процесът на пълно възстановяване. След операцията се извършва лъчева терапия и химиотерапия. Основната цел на тези техники е да предотврати метастази.

Химиотерапията е един от методите за лечение на костни метастази.

Костните метастази са напълно лечими и провеждат терапия чрез прилагане на същите методи като майчиния тумор, а именно:

• Хирургично изрязване;
• Лъчева терапия;
• Химиотерапия.

Основната трудност се крие във факта, че някои метастази, по-специално като остеосклеротичен тип, практически не са чувствителни към химиотерапевтични лекарства. Освен това вероятността за ремисия е минимална. Следователно, терапията се извършва само за облекчаване на симптомите и удължаване на живота на пациента.

Прогноза: костни метастази

Злокачествено новообразувание в бъбреците, черния дроб и много други органи може да доведе до образуването на метастази в костите на бедрата, гръбначния стълб, ребрата. Такива вторични разстройства значително засягат изхода на заболяването.

Ако има процес на метастази в костите, това може да се дължи на фактори като:

• Локализация на тумора;
• Ниво на разпространение;
• Специфичността на костните образувания;
• Особености на терапията;
• Състоянието на тялото.

Туморните клетки се отделят от засегнатия орган, като чрез проникване на метастази в лимфната система или кръв. Те могат да бъдат локализирани в съседни и отдалечени райони, образувайки по този начин нов тумор, който по своите характеристики ще прилича на основно образование.

Прогнозата за костните метастази е доста разочароваща, особено за рак на белите дробове, тъй като продължителността на живота е само няколко месеца.

Появата на метастази в костите (видеоклип)

Костните метастази се считат за много опасно състояние, което значително намалява качеството на живот и неговата продължителност, поради което е важно да се провежда компетентно и навременно лечение.

Поддържаща терапия с бифосфонати

Бисфосфонатите са важен компонент при лечението на злокачествени новообразувания. В клиничната практика те се използват за облекчаване на хиперкалциемия в случай на множествен меланом, метастази и тумори на гърдата и рак на простатата.

Лекарствата в тази група значително намаляват риска от усложнения в скелетната система и предотвратяват костните метастази при рак на гърдата.

Бисфосфонатите са химични аналози на пирофосфати (Zometa, Veroclas), които инхибират костната резорбция от остеокластите. Основният метаболитен ензим мевалонат се инхибира от мощни азот-съдържащи бисфосфонати (ризедронат, золедронова киселина).

Бисфосфонати за увреждане на костите

При диагностицирането на костни метастази, пациентът често има болка, фрактури, компресия на нервни окончания, хиперкалциемия. Най-честата причина за смърт в тази група пациенти са лезии на скелетната система и е доказано, че те включват бифосфонати в схемата на лечение.

Въз основа на рентгеновите характеристики метастазите се разделят на две групи: остеобластични и остеолитични. Ако приемем, че тези два вида са точно противоположни една на друга, броят и активността на остеобластите се увеличават значително при почти всички метастази, остеобластните метастази на рак на простатата не са изключение.

Патологичното активиране на остеокластите е причина за развитието на усложнения. Бисфосфонатите до известна степен намаляват риска от костни усложнения. Например, золедроновата киселина намалява честотата на костните усложнения при множествени меланоми и тумори на гърдата с костни метастази. Също така, золедроновата киселина намалява риска от усложнения при пациенти с костни метастази на рак на простатата, рак на белия дроб и други тумори.

Бисфосфонатите са доста твърдо установени в терапевтичната практика като поддържащи лекарства, но няма консенсус относно методите на тяхното използване, времето на лечение или дозовите режими сред специалистите.

Използване на бифосфонати за костни метастази

Костните метастази са резултат от реципрочното взаимодействие между туморните клетки и метаболитно активната костна тъкан. Адхезията на туморни клетки към костни структури, инвазия, неоангиогенеза и пролиферация възникват по време на развитието на метастази.

След провеждане на изследвания на бифосфонати се приема, че те блокират всички горепосочени процеси. Проведени са три контролирани проучвания на ефекта на клодронат върху развитието на костни метастази при жени с първичен рак на гърдата с висок риск. Според резултатите от две от тези проучвания, клодронат значително намалява риска от нови метастази в костта.

Продължават допълнителни проучвания за оценка на ролята на бифосфонатите в ролята на профилактичната терапия при рак на гърдата и други видове рак.

Хиперкалциемия и бифосфонати

Основната причина за хиперкалциемия е високото отхвърляне на калция от костната тъкан. С поражението на костите от метастази, те се разрушават от остеокластите и в резултат на това се отделя активно калций. Също така, пептидите, произведени от туморната тъкан, могат да активират работата на остеокластите и да намалят секрецията на калций от бъбреците.

Производството на пептиди може да се появи по време на ракова патология: тумори на гърдата, плоскоклетъчен карцином, множествен меланом, някои лимфоми. В началото на лечението, след няколко дни, пациентът има стабилизирана концентрация на калций в кръвта.

В рандомизирани проучвания е установено, че честотата на калция се наблюдава по-често и се запазва по-дълго, когато се използва лекарството золедронова киселина и бандроната, за разлика от памидронат, въпреки че разликата е малка.

Страничен ефект на бифосфонатите

Преходни грипоподобни явления, като треска, артралгия и миалгия, се появяват най-често през деня след интравенозно приложение на бифосфонати. Може да се появи и асимптоматична хипокалцемия. За неговата превенция се препоръчва употребата на калций в дозировка от 500-1000 mg / ден и витамин D 400 U / ден перорално.

Парентералното приложение може да се предписва само при недостиг на витамин D и персистираща хипокалцемия. Бифосфонатите са нефротоксични, степента на увреждане на бъбреците зависи от дозата и броя на интравенозните инжекции. Тези лекарства не могат да се предписват за креатининов клирънс под 30 ml / min. Също така, дозите трябва да бъдат намалени, ако клирънсът варира между 30-60 ml / min.

Преди всеки предписан курс на лечение е необходимо да се контролира концентрацията на креатинин в кръвната плазма. При назначаването на лекарства золедронова киселина, по-малко други бифосфонати, възможно е остеонекроза на долната челюст. Пациентите с анамнеза за перорални заболявания са по-склонни към това усложнение.

За намаляване на риска от усложнения са необходими редовни орални санации, превантивни стоматологични прегледи, както и отказ от хирургични интервенции за целия курс на лечение.

- новаторска терапия;
- как да получите квота в онкологичния център;
- участие в експериментална терапия;
- помощ при спешна хоспитализация.

Как и защо използваме бифосфонати в онкологията?

Бисфосфонатите в онкологията често се използват от лекарите за предотвратяване на хиперкалциемия, причинена от рак, както и при множествен миелом, метастази на рак на простатата и гърдата. Тези лекарства значително намаляват риска от усложнения от скелетната система. При жени с рак на гърдата те предотвратяват появата на костни метастази.

Бисфосфонатите са изкуствени аналози на пирофосфат (Veroclast, Zomet и др.). Те инхибират процеса на разпадане на костите от остеокластите, работещи по различни принципи. Група лекарства, които съдържат азот (например памидронат, ризедронат и др.), Инхибират фарнезилдифосфат синтазата, която е основният ензим в метаболизма на мевалонат.

Кога се използват и защо?

Тези лекарства се използват за защита на костите от ефектите на злокачествени тумори, за лечение и профилактика на редица заболявания.

Най-често се използват при рак:

Те имат следните ефекти:

• облекчава костните болки, които могат да бъдат причинени от миелом или метастази;
• по-ниски нива на калций в кръвта;
• да направи костите по-силни и да намали вероятността от фрактури.

Използвайте в случай на костни увреждания

Една от целевите употреби на бифосфонатите е наличието на костни метастази. Това е една от най-честите причини за смърт при пациенти, които също причиняват фрактури, силна болка, компресия на гръбначния мозък, нервни корени и хиперкалциемия.

Костните метастази могат да бъдат остеолитични или остеобластични.

Остеокластите играят важна роля в развитието на скелетните усложнения.

Бисфосфонатите имат ефективен ефект върху спирането на този процес и се използват постоянно в медицинската практика, но учените все още не са разработили ясни методи и дози на лекарството.

Употреба с костни метастази

Костните метастази се характеризират с наличието на реципрочно взаимодействие между туморните клетки и активната костна тъкан. С нарастването на метастазите се отбелязва адхезия на туморни клетки с костна структура, инвазия, пролиферация и неоангиогенеза.

Предклиничните проучвания показват, че бифосфонатите инхибират всички тези стъпки.

Употреба при хиперкалциемия

Хиперкалцемия при рак се развива поради факта, че калцийът се освобождава твърде бързо от костите. Ако настъпи метастатично увреждане, освобождаването на калций се дължи на локално разрушаване на костната тъкан от остеокластите.

Също така, хиперкалциемията може да се развие в резултат на повишена остеокластна активност или поради екскреция на калций чрез бъбреците.

• постоянна жажда;
• гадене;
• запек;
• сънливост;
• слабост и повишена чупливост на костите.

При наличието на това заболяване бифосфонатите са сред най-ефективните лекарствени средства. В рамките на няколко дни след първата инжекция пациентът нормализира нивото на калция в кръвта. Ефектът може да продължи един месец. Най-ефективни са золедроновата киселина и ибандронат.

Списък на бифосфонатите, които се използват за лечение на рак:

Бисфосфонати и тяхната роля в лечението на пациенти с костни метастази

За статията

За справка: Perevchikova N.I. Бисфосфонати и тяхната роля в лечението на пациенти с костни метастази. 2007. №14. Стр

Метастатичното увреждане на костите е една от най-честите прояви на неопластични заболявания. Костните метастази често усложняват хода на рака на гърдата, простатата, белия дроб, бъбреците и щитовидната жлеза. Туморите на стомашно-чревния тракт, рак на яйчниците, меланом и лимфоми, макар и по-рядко срещани, могат също да метастазират до костите. При множествен миелом многобройни туморни лезии на костите са една от основните прояви на заболяването. Костните метастази значително влошават състоянието на пациентите, причинявайки болка, патологични фрактури. При поражение на гръбначния стълб се появяват симптоми на компресия на гръбначния стълб със симптоми на пареза или парализа на крайниците и тазовите нарушения.

Разменните нарушения в костните метастази включват такова потенциално животозастрашаващо усложнение като хиперкалциемия.
Средната преживяемост на пациенти с костни метастази варира от 6 до 48 месеца в зависимост от вида на тумора, а с използването на съвременни методи на лечение може да бъде много повече.
Таблица 1 показва данните на Рубенс и Колман [1], характеризиращи честотата на поява на костни метастази при различни тумори и оцеляване на пациентите.
От особено значение е качеството на живот на пациентите с костни метастази. Около половината от тези пациенти имат така наречените скелетни усложнения - болка, патологични фрактури, компресия на гръбначния стълб, хиперкалцемия. Честотата на такива усложнения варира в зависимост от естеството на тумора и интензивността на лечението. По този начин рискът от скелетни усложнения е висок при пациенти с остеолитични метастази на рак на гърдата (BC). При липса на лечение с бифосфонати, годишният брой на скелетните усложнения е около 4, включително 2 патологични фрактури. Голям риск от скелетни усложнения при пациенти с миелом, костни метастази на рак на простатата. Около 80% от пациентите с костни метастази на бъбречно-клетъчен карцином имат скелетни усложнения, влошават хода на заболяването и инвалидизират пациентите. Усложнения, които възникват при пациенти с костни метастази, не само причиняват страдание, но и значително увеличават разходите за тяхното лечение. Така, според резултатите от специално проучване [2], използвайки данни от застрахователни компании, общите разходи за лечение на пациент със скелетни усложнения надвишават разходите за лечение на пациенти с костни метастази без усложнения с повече от $ 48,000 през 1990 г. Съвременна терапия, включително радиация, хирургия, хемо- и хормонална терапия, подобрява резултатите от лечението на пациенти с костни метастази, предимно пациенти, страдащи от рак на гърдата и простатата, както и миелом. От особено значение при лечението на пациенти с костни метастази е употребата на лекарства, които могат специфично да засегнат костната тъкан - бифосфонати.
Механизъм на действие и поносимост на бифосфонатите
Изследвания от последните 20 години значително разшириха разбирането за патофизиологията на костните метастази. Известно е, че остеогенезата, която настъпва през живота на човека, възниква поради активността на остеокластите, които резорбират костите и остеобластите, които образуват нова костна тъкан.
Туморните клетки произвеждат редица растежни фактори и цитокини, както и протеин, свързан с паратироиден хормон (PTHrP - паратиреоид - хормон свързан протеин), който набира остеокластни прекурсори и активира зрели остеокласти.
Един от основните механизми за стимулиране на остеокластната активност е активирането на рецептора на Kappa B ядрен фактор (RANK - рецепторен активатор на ядрения фактор Kappa B) чрез неговия естествен лиганд RANK - L. RANK и остеопротегерин се конкурират за свързване с RANK-L, който при физиологични условия модулира активността на остеокластите и осигурява нормално образуване на кост. При прекомерна активност на остеокластите без съответната активация на остеобластите се наблюдава прекомерна костна резорбция и реализация на костни метастази.
Следователно опитите да се повлияе остеокластите, предотвратявайки тяхното активиране, съзряване и набиране на техните предшественици, са се превърнали в основен акцент в изследванията върху лечението на костни метастази.
Сред лекарствата, които инхибират активността на остеокластите (калцитонин, галиев нитрат, бисфосфонати), бисфосфонатите се оказаха най-активни.
Бисфосфонатите от първо поколение, по-специално клодронат, поради ниската бионаличност след перорално приложение, изискват използването на големи дози (до 3200 mg), което е неудобно за пациентите и причинява странични ефекти от стомашно-чревния тракт (гадене, повръщане, езофагит, болка t стомашна диария). Интравенозното приложение на клодронат в доза от 1500 mg изисква бавно и продължително приложение за предотвратяване на бъбречната токсичност.
Първите азот-съдържащи бисфосфонати, памидронат и алендронат, създадени през 80-те години на 20-ти век, се оказаха по-активни инхибитори на костната резорбция от бисфосфонатите от първо поколение. В предклинични проучвания е показано, че азотсъдържащите бисфосфонати, по-специално памидронатът, са 10-100 пъти по-активни от клодронат, ибандронатът е 10 пъти по-активен от памидронат, а золедроновата киселина, която съдържа 2 азотни атома в молекулата, е 30-850 пъти по-активна от памидронат [3],
По-изразената активност на азот-съдържащите бисфосфонати намалява времето на тяхното въвеждане. Памидронат в доза 90 mg се прилага в рамките на 4 часа, ибандронат в доза 6 mg - в рамките на 1-2 часа, золедронова киселина (Zometa) в доза 4 mg - в рамките на 15 минути. Дозата и времето на интравенозно приложение на бифосфонати са ограничени от възможна бъбречна недостатъчност и, съответно, се препоръчва определяне на серумния креатинин преди началото на употребата, както и преди всяко приложение на лекарството. В случай на повишаване на креатинина, следващата инфузия се отлага, докато креатининовите индекси намалят до първоначалното ниво или се понижат до стойности, които са само с 10% по-високи от първоначалното ниво.
Употребата на бифосфонати не се препоръчва при пациенти с креатининов индекс по-висок от 3 mg / dl, освен в случаите на жизнена необходимост, когато възможната полза надвишава риска (например при предоставяне на спешна помощ в случай на хиперкалцемия).
Опитът при лечение на повече от 3000 пациенти, които получават бифосфонати (памидронат, ибандронат, золедронова киселина) интравенозно ежемесечно в продължение на две години, е показано, че значително увеличение на серумния креатинин се наблюдава при не повече от 10% от пациентите.
Под значително повишение на креатинина се разбира повишение с повече от 0,5 mg / dl с изходни стойности по-малко от 1,4 mg / dl, увеличение от 1,0 mg / dl или повече при пациенти с изходни нива на креатинина над 1,4 mg / dl или в сравнение с изходното ниво (Таблица 2).
Резултатите от лечението на 643 пациенти, които са получавали золедронова киселина или плацебо за метастази на рак на простата в костния мозък за 24 месеца, показват, че честотата на повишаване на серумния креатинин при пациентите е една и съща и в двете групи.
В проучването на ибандронат е показано, че при доза от 6 mg, прилагана като интравенозни инфузии за 1-2 часа, на всеки 3-4 седмици до 96 седмици при пациенти с костни метастази на рак на гърдата, не са установени прояви на бъбречна недостатъчност, t както и при употреба на ибандронат в доза 50 mg / ден. устно [4].
Очевидно, ако критериите за подбор на пациента са спазени и показателите на креатинина се наблюдават по време на процеса на лечение, дългосрочната употреба на съвременните бифосфонати е възможна без значителни прояви на нефротоксичност.
Други странични ефекти при използване на бифосфонати са умерено изразени и, като правило, не причиняват необходимост от прекъсване на лекарството. Интравенозното приложение може да бъде придружено от грипоподобен синдром, който често се появява след първата инжекция. Това се проявява чрез треска, умора, болка в костите.
Ретроспективен анализ на 10 000 пациенти, лекувани с бифосфонати, показва рядко, но сериозно усложнение, което се появява при по-малко от 1% от пациентите, остеонекроза на челюстта. Според опита на М.Д. Anderson Cancer Center, където бифосфонатите систематично получават повече от 4000 пациенти, остеонекроза на челюстта се наблюдава при 1,2% от пациентите с костни метастази на рак на гърдата [4]. Естеството на това усложнение остава неясно. Настоящите препоръки се свеждат до задължителната орална хигиена преди започване на терапия с бифосфонати, внимателна хигиена при пациенти, получаващи бифосфонати, и изключване на инвазивни стоматологични процедури по време на лечението.
Бисфосфонати за кост
рак на гърдата метастази
Клиничните проучвания показват, че инфузиите на бифосфонати са метод за подбор на хиперкалцемия, причинена от туморни лезии на костите при болестта на Paget и костни метастази. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедронова киселина (Zometa) в рандомизирани проучвания показват способността за намаляване на броя на скелетните усложнения, включително фрактури, болка, хиперкалциемия и компресия на гръбначния мозък. Клиничните проучвания показват увеличение на времето до първото усложнение на скелета (събитие), т.е. увеличаване на периода без събития, намаляване на необходимостта от лъчетерапия и ортопедични / хирургични интервенции и подобряване на качеството на живот на пациенти с костни метастази на злокачествени тумори при използване на бифосфонати.
Костните метастази на рак на гърдата са показания за употребата на бифосфонати. Ефективността на бифосфонатите при пациенти с костни метастази на рак на гърдата е доказана в рандомизирани проучвания, в които са сравнени резултатите от употребата на бифосфонати и плацебо. Като критерий за ефикасност, тези проучвания използват степента на скелетни усложнения, наричани скелетно свързани събития (SRE) - поява на патологична фрактура, компресия на гръбначния мозък, развитие на хиперкалциемия, повишена болка, начало на радиация или ортопедична хирургия според показанията.
Намаляването на броя на скелетните усложнения и по-късната им поява при пациенти с костни метастази на рак на гърдата е получено при използване на интравенозни бифосфонати - памидронат (Aredia), золедронова киселина (Zometa) и ибандронат в сравнение с контролната група пациенти, получаващи плацебо. В преглед на Pavlakis бяха анализирани 21 рандомизирани проучвания, оценяващи ролята на бисфосфонатите в костните метастази при рак на гърдата [5]. За всички видове костни метастази (остеолитични и смесени остеолитични / остеобластични) е доказано, че интравенозните бифосфонати намаляват в по-голяма степен риска от скелетни усложнения, отколкото оралните (CI 0.78–0.89, p 11.07.2007 Рак на бъбреците).

Епидемиология и етиология Ракът на бъбреците е на 10-то място по честота на заболяването.

Ракът на простатата (PCa) е най-често срещаното злокачествено новородено.

Бисфосфонати с метастази

Бисфосфонатите са спомагателни лекарства, използвани в костни метастази за предотвратяване на усложнения като болка, фрактури и компресия на гръбначния мозък, които са свързани с туморни лезии. Заедно с моноклоналното антитяло денозумаб, бифосфонатите представляват група от остеомодифициращи агенти (OMA), т.е. препарати, които променят костната структура.

Показания за назначаването на бифосфонати

Туморните клетки причиняват загуба на кост или удебеляване, но и в двата случая силата на костите е значително намалена. При 80% от пациентите с метастази в костите има болки с различна тежест, които не преминават в покой. Вероятността от фрактура зависи от натоварването на костта и степента на разрушаване на повърхностния слой - когато е по-тънка, има повече място за фрактури.

Костта се състои от органична матрица, предимно от колаген тип I и хидроксиапатитна минерална материя. Костната тъкан се формира постоянно от остеобластните клетки, които се трансформират в остеоцит - костна клетка - и в същото време се разрушава от остеокластите, всичко е балансирано в здрав скелет. Раковите клетки стимулират остеокластите (поради което костите са унищожени) и бифосфонатите инхибират остеокластната активност.

препарати

В техния арсенал онколозите имат три поколения бифосфонати за лечение на усложнения от метастази:

1. клодронат
2. памидронатът,
3. Ибандронат и золедронат.

Всички препарати от бифосфонати, независимо от поколението, предотвратяват патологичното разрушаване на костната тъкан. Но бифосфонатите не засягат метастазите в други органи и тъкани, защото не убиват злокачествени клетки. При употребата им процентът на костните усложнения се намалява с една трета.

Бисфосфонатите са били използвани в продължение на две десетилетия, но не е било възможно да се установи кое лекарство е по-добро и какво трябва да се предпочита за лечение на усложненията на метастазите.

1. Клодронат (Bonefos ™) се произвежда под формата на капсули, 4 капсули се приемат на празен стомах наведнъж - дневната норма, те се измиват само с чиста вода, не трябва да се яде храна или да се приемат други лекарства за един час, за да не се инактивира лекарството.
2. Ibandronat (Bandronat ™), едно хапче се приема веднъж сутрин един час преди хранене и се измива с чаша вода, неудобство - един час след приемане е невъзможно да легнем. Може да се прилага и интравенозно 15 минути на всеки три до четири седмици.
3. Памидронат (Aredia ™) трябва да се инжектира във вената за поне 2-4 часа в половин литър физиологичен разтвор.
4. Золедроновата киселина (Zometa ™) също се инжектира интравенозно в продължение на 15 минути в 100 ml от разтвора, без предварително дехидратиране, например, след приемане на диуретични лекарства. След една година лечение лекарството може да се използва само веднъж на всеки 3 месеца.

В случай на многобройни метастази със силен синдром на болка, е препоръчително интравенозно приложение на бифосфонати, тъй като в тази форма те са по-малко податливи на инактивиране на храната.

Усложнения при приема на бифосфонати

Всички бифосфонати се екскретират главно чрез бъбреците на практически непроменена форма, а в тубулите на бъбреците се образуват острите кристални комплекси. Поради възможното увреждане на бъбречните тубули чрез кристали, те се въвеждат в разтвори за дълго време. Преди всяко приложение се определя функцията на бъбреците, която се отразява в креатинина в биохимичния анализ на кръвта и се извършва анализ на урината. С намаляване на бъбречната функция, интервалите между инжекциите не се променят, по правило, на същия стандарт 3-4 седмици, но единичната доза от прилагания агент се намалява.

Сериозно усложнение от употребата на лекарства - асептично, т.е. неинфекциозно, некроза на долната челюст. С какво е свързано, те не са го разбрали, но за предотвратяване на това усложнение се препоръчва да се лекуват кариозните зъби преди да се започне употребата на лекарството. Тази препоръка не изглежда лесна за изпълнение, тъй като стоматологичното лечение отнема значително време, особено предвид неблагоприятното разрушително действие на химиотерапията върху лигавицата на венците, което влошава храненето на зъбната тъкан.

При приемане на клодронат може да възникне диария, която впоследствие преминава самостоятелно.

Всички лекарства след инжектиране във вена могат да причинят грипоподобен синдром с различна тежест: треска, болки в мускулите и ставите, общо неразположение. Неприятната реакция се намалява от нестероидните противовъзпалителни средства.

Продължителността на употребата на бифосфонатите се определя от продължителността на неговата ефективност, но не по-малко от година, след което се препоръчва преходът към денозумаб.

Ако имате нужда от консултация с онколог относно употребата на бифосфоноати, обадете ни се. Ние ще изберем за Вас клиника в Москва или в чужбина, където най-модерните лекарства се използват за лечение на рак. Обадете се на: 8 (800) 777-37-25.

Бисфосфонати в химиотерапията

Метастатичното увреждане на костите е една от най-честите прояви на неопластични заболявания.

Костните метастази често усложняват хода на рака на гърдата, рак на простатата, белия дроб, бъбреците и щитовидната жлеза.

Туморите на стомашно-чревния тракт (GIT), рак на яйчниците, меланом и лимфоми, макар и по-рядко срещани, могат също да метастазират до костите.

При множествен миелом многобройни туморни лезии на костите са една от основните прояви на заболяването. Костните метастази значително влошават състоянието на пациентите, причинявайки болка, патологични фрактури. При поражение на гръбначния стълб се появяват симптоми на компресия на гръбначния стълб със симптоми на пареза или парализа на крайниците и тазовите нарушения.

Разменните нарушения в костните метастази включват такова потенциално животозастрашаващо усложнение като хиперкалциемия.

Средната преживяемост на пациенти с костни метастази варира от 6 до 48 месеца. в зависимост от вида на тумора, и с използването на съвременни методи на лечение, той може да бъде много по-голям и съответно качеството им на живот придобива особено значение.

Съвременната терапия, включваща радиация, хирургия, химиотерапия и хормонална терапия, подобрява резултатите от лечението на пациенти с костни метастази, особено пациенти, страдащи от рак на гърдата и рак на простатата, както и миелом. От особено значение при лечението на пациенти с костни метастази е употребата на лекарства, които могат да повлияят специфично костната тъкан - бифосфонати.

Известно е, че образуването на кост, което се случва в живота на човека, се дължи на активността на остеокластите, които резорбират костите и остеобластите, които образуват нова костна тъкан.

Туморните клетки произвеждат редица растежни фактори и цитокини, както и свързан с паратиреоид-хормон протеинов протеин (PTHrP), който набира остеокластни прекурсори и активира зрели остеокласти.

Един от основните механизми за стимулиране на остеокластната активност е активирането на ядрения фактор рецептор капа B (RANK) чрез неговия естествен лиганд RANK-L. RANK и остеопротегеринът се конкурират за комуникация с RANK-L, който при физиологични условия модулира активността на остеокластите и осигурява нормално образуване на кост. Когато прекомерната активност на остеокластите без подходящо активиране на остеобластите, се наблюдава прекомерна костна резорбция и образуване на костни метастази.

В тази връзка, опитите да се повлияе остеокластите, предотвратявайки тяхното активиране, съзряване и набиране на техните предшественици, се превърнаха в основен фокус на изследванията върху лечението на костни метастази.

Сред лекарствата, които инхибират активността на остеокластите (калцитонин, галиев нитрат, бисфосфонати), бисфосфонатите се оказаха най-активни.

Азот-съдържащите бисфосфонати са по-активни инхибитори на костната резорбция от бифосфонатите от първо поколение. В предклинични проучвания е показано, че азот-съдържащите бисфосфонати, по-специално памидронат, са 10-100 пъти по-активни от клодронат, ибандронат е 10 пъти по-активен от памидронат, и золедронова киселина, която съдържа два азотни атома в молекула, 30-850 пъти по-активна от памидронат.

По-изразена активност на азот-съдържащите бисфосфонати позволява да се намали времето на тяхното въвеждане. Памидронат (Aredia) в доза от 90 mg се прилага в рамките на 4 часа, ибандронат (Bondronate) в доза 6 mg - 1-2 часа, золедронова киселина (Zometa) в доза от 4 mg - в рамките на 15 минути.

Дозата и времето на въвеждане на бифосфонати са ограничени от възможна бъбречна недостатъчност, затова се препоръчва серумният креатинин да се определи преди началото на употребата, както и преди всяко приложение на лекарството. В случай на повишаване на креатинина, следващата инфузия се отлага, докато креатининовите индекси намалят до първоначалното ниво или до числа, които са само 10% по-високи от първоначалното ниво.

Ако критериите за избор на пациенти и креатининовите индекси се наблюдават по време на процеса на лечение, дългосрочната употреба на съвременните бифосфонати е възможна без значителни прояви на нефротоксичност.

Други нежелани реакции при използване на бифосфонати са леки и като правило не изискват спиране на лекарството. В / във въвеждането може да бъде придружен от грипоподобен синдром, често срещан след първата инжекция. Това се проявява чрез треска, умора, болка в костите.

Ретроспективен анализ на 10 000 пациенти, лекувани с бифосфонати, показа рядко, но сериозно усложнение, което се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите, остеонекроза на челюстта. Естеството на това усложнение остава неясно, затова се препоръчва внимателно да се следи състоянието на устната кухина при пациенти, получаващи бифосфонати, и да се избягва по време на лечението на инвазивни стоматологични процедури.

Клиничните проучвания показват, че в / в въвеждането на бифосфонати - методът на избор за хиперкалцемия, причинена от туморни лезии на костите. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедронова киселина в рандомизирани проучвания показват способността за намаляване на броя на скелетните усложнения, включително фрактури, болка, хиперкалциемия и компресия на гръбначния мозък.

Клиничните проучвания показват увеличение на времето до първото усложнение на скелета (събитие), т.е. увеличаване на периода без събития, намаляване на необходимостта от лъчева терапия и ортопедични помощни средства и подобряване на качеството на живот на пациенти с костни метастази на злокачествени тумори при използване на бифосфонати.

При пациенти с костни метастази на рак на гърдата, използването на бифосфонати в допълнение към хормоните и химиотерапията намалява риска от развитие на скелетни усложнения. Употребата на бифосфонати при пациенти с рак на гърдата без костни метастази не е подходяща.

Поради факта, че бифосфонатите се използват за лечение на остеопения и остеопороза, в момента се проучва възможността за използване на тези лекарства при пациенти с рак на гърдата при менопауза, които получават ароматазни инхибитори като адювантна терапия.

Първите резултати от проучването Z-FAST (проучване със Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) показват, че употребата на золедронова киселина в доза от 4 mg i / v на всеки 6 месеца. може да предотврати появата на остеопения при пациенти, получаващи адювант летрозол (Femara).

Подобни резултати са получени при проучване ARIBON, при което се използва ибандронатавдоз 150 mg перорално веднъж месечно за пациенти с рак на гърдата, които получават адювант анастрозол (Arimidex).

Използването на бифосфонати, главно под формата на месечни интравенозни инжекции, се счита за международен стандарт за лечение на пациенти с костни метастази, самостоятелно и едновременно с провеждането на друга терапия (хемо, хормон и лъчева терапия).

Употребата на бифосфонати трябва да започне веднага след откриването на костните метастази и да продължи безкрайно, в зависимост от поносимостта, с редовно проследяване на бъбречната функция (определяне на нивото на креатинина преди следващото инжектиране на лекарството).

От особен интерес е изследването на директния антитуморен ефект на бифосфонатите. Експериментите показаха възможността за влияние на золедроновата киселина върху растежа на тумора в оитро и ин виво както чрез директни ефекти върху адхезията и инвазията на туморни клетки, така и върху косвените ефекти върху ангиогенезата и имуномодулацията, както и възможността за синергизъм на золедронова киселина и класически антитуморни лекарства като таксани и антрациклини.

Едно рандомизирано клинично изпитване показва подобрени резултати при пациенти с рак на гърдата, които са получили адювантна терапия в комбинация с употребата на золедронова киселина.

Въвеждането на клиничната практика на бифосфонатите значително подобрява лечението на пациенти с костни метастази на злокачествени тумори. Това се отнася предимно за пациенти с костни метастази на рак на гърдата, при лечението на които ефективността на бифосфонатите е убедително доказана в мета-анализ на няколко хиляди пациенти, които са получили лечение в хода на съвременните мултицентрови рандомизирани проучвания.

Разкрита е възможността за намаляване на броя на усложненията, свързани с увреждане на костите, така наречените скелетни усложнения, както и възможността за намаляване на болката и подобряване на качеството на живот на пациентите, използващи бифосфонати. Убедително е доказана целесъобразността от терапия с бифосфонати на пациенти с костни метастази на рак на простатата и други солидни тумори (рак на белия дроб, бъбрек).

Най-активните лекарства сред бифосфонатите са последното поколение азот-съдържащи бисфосфонати: золедронова киселина, памидронат, ибандронат.

Употребата на бифосфонати в костни метастази на злокачествени тумори успоредно с химиотерапия, хормонална и лъчева терапия се превърна в съвременен международен стандарт за лечение на пациенти с костни метастази на злокачествени тумори, както и пациенти с миелом.

Препарати от групата бифосфонати

Золедронова киселина (золедронова киселина)

Синоними: Zometa (Zometa), Resorba.

Показания: костни метастази на злокачествени тумори (рак на гърдата, рак на простатата, рак на бъбреците и други злокачествени тумори) и миелом (множествен миелом); хиперкалциемия, дължаща се на злокачествени тумори.

Дози и режими: в / в капково състояние за 15 минути при доза от 4 mg на всеки 3-4 седмици.

Странични ефекти: хипертермия, грипоподобен синдром, главоболие, конюнктивит, гадене, повръщане, анорексия, нарушена бъбречна функция, реакции на свръхчувствителност, хипофосфатемия, хипокалцемия, повишено ниво на серумния креатинин и урея.

Форма на продукта: лиофилизиран прах във флакони от 4 mg.

Ибандронова киселина (Ибандронова киселина)

Синоними: Bondronat (Bondronat), Ibandronat.

Показания: същите като тези на золедроновата киселина.

Дози и схеми на приложение: в / в капково състояние за 2 часа при доза от 2-4 mg (в зависимост от степента на хиперкалциемия). Необходима е адекватна рехидратация преди прилагане. При метастатични костни лезии 6 mg IV капково в продължение на 1 -2 h (с нормална бъбречна функция е възможно да се приложи IV капе за най-малко 15 минути) веднъж на всеки 3-4 седмици. или 50 mg перорално дневно.

Странични ефекти: хипертермия, грипоподобен синдром, реакции на свръхчувствителност.

Форма на продукта: концентрат за инфузия във флакони от 2 mg / 2 ml или 6 mg / 6 ml; покрити таблетки, 50 mg.

Клодронова киселина (Clodronic acid)

Синоними: Bonefos (Bonefos), Clodronate, Clobir, Sindronat, дихлорометилен бисфосфонат.

Аналог на естествения пирофосфат.

Показания: същите като тези на золедроновата киселина.

Дози и режими: използва се орално за хиперкалциемия в доза от 3200-2400 mg / ден, разделена на 3-4 дози. При нормален серумен калций, дневната доза е 2400-1600 mg, разделена на 2-3 дози. IV се използва в доза от 3-5 mg / kg. Разрежда се с физиологичен разтвор и се инжектира за 3 часа дневно 3-7 дни. След нормализиране на калция в кръвта, пациентите се прехвърлят на перорално лечение.

Странични ефекти: коремна болка, диария; рядко - замаяност, чувство на умора, проявява в началото на лечението и след това, когато тя продължава, престава. Описано е повишаване на активността на лактатдехидрогеназа (LDH). Когато i / v употребата на препоръчаната по-горе доза, са описани случаи на бъбречна недостатъчност. Необходимо е да се контролира функцията на бъбреците и черния дроб.

Форма на продукта: 400 таблетки и 800 mg; 400 mg капсули; концентрат за инфузия 300 mg / 5 ml.

Памидронова киселина (памицинова киселина)

Синоними: Aredia, Pomegara, динатриев памидронат.

Показания: същите като тези на золедроновата киселина.

Дози и режими: 90 mg в 250 ml инфузионен разтвор под формата на 2-часова интравенозна инфузия (скорост не повече от 60 mg / h) веднъж или 15-30 mg за 2-4 дни. Общата доза на лекарството зависи от съдържанието на калций в серума и не трябва да надвишава 90 mg. При множествен миелом и хиперкалциемия лекарството се прилага в продължение на 4 часа или повече в 500 ml инфузионен разтвор. Препоръчва се да се рехидратира с 0,9% разтвор на натриев хлорид преди приложение или по време на лечението. Повтарящите се курсове се провеждат за 3-4 седмици.

Странични ефекти: асимптоматична хипокалцемия, хипертермия, грипоподобни симптоми; понякога гадене, повръщане, главоболие; рядко - мускулни спазми, парестезии, хематурия, остра бъбречна недостатъчност.

Форма на продукта: разтвор в ампули от 15 mg / 5 ml или лиофилизирани флакони от 15.30, 60 и 90 mg с приложен разтворител.