Палмарен и плантарен синдром

Палмарният и плантарен синдром често представлява страничните ефекти на химиотерапията върху тялото. Тези странични ефекти са придружени от неприятни симптоми, които се появяват на краката и ръцете на пациента. По правило е по-вероятно да се появи зачервяване, има силно подуване и болка в дланите на ръцете и стъпалата на краката.

Причината е ясна. Лекарството, използвано в химиотерапията, прониква през малките капиляри, разположени на краката и ръцете. В областите на кожата, които са претърпели химиотерапевтично средство, тъканите са повредени. Понякога подобни симптоми се появяват по лактите, на коленете.

Какви агенти причиняват синдром на ръцете и краката

Разбирайки причините за такъв синдром, си заслужава да се изследват по-подробно провокаторите. Случва се, че е невъзможно да се лекуват някои болести по обичайния начин, лекарствата се използват за човек, който е разрушителен за микробите, причиняващи болестта и за организма като цяло. В описания случай е необходимо продължително възстановяване, след което човекът получава възможност да се върне към нормалния си живот.

Лечението може да причини палмарен и плантарен синдром:

Изброените лекарства се използват най-често. По правило след лечението пациентът изпитва странични ефекти.

Симптоми на синдрома на ръцете и краката

Разграничавайки синдрома на дланта и плантара с други заболявания, първо е необходимо да се проследят основните симптоми, съпътстващи заболяването:

1. На дланите и ходилата на зачервяването на кожата, по-скоро като слънчево изгаряне.
2. Развива се оток на горните и долните крайници.
3. На места, където лекарството може да достигне повърхността, има силно усещане за парене, изтръпване.
4. Увеличава чувствителността на ръцете и краката.
5. Малки пъпки се появяват и започват постоянно да сърбят.

Ако заболяването е преминало на трудно ниво, синдромът осигурява допълнителни симптоми:

• Силни пукнатини и белене на кожата в ръцете и краката.
• На кожата се появяват мехурчета, които постепенно се превръщат в язви.
• Има силна болка.
• Човек не може свободно да извършва обикновени движения с ръце, да ходи.

За коригиране на симптомите ще е необходимо допълнително лечение. Определено трябва да се консултирате с лекар по химиотерапия. Лекарят има право да намали дозата на експозиция на химиотерапевтично средство или да разпредели по друг начин графика на химиотерапевтичните сесии. Ако симптомите продължат да измъчват пациента, протичайки само в сложна форма, се препоръчва да се спре курсът на химиотерапията за известно време.

Лечение на палмово-плантарен синдром

Не се паникьосвайте. Палмарен и плантарен синдром се лекува успешно, ако се обърне внимание на болестта във времето. Като правило, лекарите въз основа на тестове и противопоказания за пациента предписват лекарства:

1. Нанесете кортикостероиди върху кожата, за да намалите възпалителния процес.
2. Опитайте се да не освобождавате лекарството от капилярите, препоръчително е да използвате диметилсулфоксид.

Такова лечение се предписва единствено от лекар, не се препоръчва да се използва самостоятелно, като се елиминира вероятността от причиняване на усложнения.

Профилактика на синдрома на ръцете и краката

Палмарен и плантарен синдром може да бъде контролиран, много лекари препоръчват специална профилактика за справяне с болестта и намаляване на симптомите. Като помагате сами, трябва да използвате прости препоръки:

1. Лечението е по-лесно, ако избягвате прекомерно излагане на ръцете на топла вода, докато миете чиниите или се къпете.
2. Душ или вана трябва да се използва с хладка вода, увеличавайки кръвообращението и намалявайки появата на симптомите.
3. Забранено е да посещавате сауни, да сте на слънце дълго време. Дори седенето близо до прозореца, където се получава слънчевата светлина, може да има отрицателно въздействие върху човешкото здраве.

Освен това се използват доказани методи за профилактика:

• Лекарите позволяват използването на специален студ за ръце и крака, разрешено е да се използват ледени пакети. Тогава се нанесе студено върху болезнените места. Препоръчително е да се избягва контакт с лед върху кожата, който не е изложен на химиотерапевтичното средство.
• Когато човек лежи, е възможно да се вдигнат краката и ръцете.
• След като вземете душ, засегнатата кожа не трябва да се втрива с кърпа, движенията се изпълняват щадящи, опитайте се леко да намокрите кожата от вода.

Ако внимателно следвате горните препоръки, ще бъде възможно да се избегнат здравословни проблеми. Достатъчно е да държите кожата на краката и ръцете влажни, да мине тежък период на химиотерапия, човек ще се върне към нормален начин на живот.

Лечение на синдрома на ръцете и краката народни средства

Лечението се извършва с помощта на лекарства или кремове, често използвани народни средства. Например, на базата на лекарствени билки подготвят бульони, намаляване на симптомите. Препоръчва се употребата на дъбова кора, евкалиптови листа и пшеница. Можете да приготвите специален крем, включително посочените съставки.

Древните народни методи се основават на омекотяване на кожата и помагане на мъртвите клетки да се обелват по-добре. Например, в случай на поява на синдром на ръката-крак, се препоръчва да се наложи пулпа от алое на възпалени места. Компресията се препоръчва да се прави през нощта, превръзка се прилага върху засегнатите райони. Бандажът не трябва да бъде стегнат, само поддържа алое на краката и ръцете.

Лечение на палмово-плантарен синдром се извършва с лук пилинг и ябълков оцет, важно е да се консултирате с лекар, като се избягват усложнения. Чаша люспи се пълни с ябълков оцет, влива се в продължение на две седмици, след това под формата на компреси се препоръчва да се нанесе овлажнена салфетка върху възпалените места.

Признатият метод на лечение е използването на прополис. Продуктът се раздробява, приготвя се торта и се поставя на мястото, където се намират мъртвите клетки. Компрес се препоръчва да се държи в продължение на половин час, след това краката и ръцете се измиват със студена вода, не можете да избършете възпалените места с кърпа, трябва да дадете възможност да се изсушите. Вие не можете да започнете лечение с използването на различни масла, запушване на порите. Не се дава положителен резултат от омекотяване на маслото, общото състояние на пациента може да се влоши.

Не забравяйте, че не можете да напуснете болестта без внимание. Със сигурност ще има усложнения. Лечението трябва да бъде съгласувано с лекаря, за да се предотвратят непоправими грешки. Неправилната употреба на определени продукти може да доведе до заболявания на ръцете, краката и тялото. Бъдете внимателни.

Лечение на синдрома на дланта на плазма

Когато химиотерапията е толкова неприятно нещо, като палмар-плантарен синдром.

Искам да споделя опита на "комуникацията" и борбата с тази мръсотия.

Един от начините за борба е правилният избор на обувки.

1. Ширината на обувката не трябва да бъде по-малка от ширината на стъпалото.
3. Силата на звука трябва да се регулира с помощта на връзки или "велкро".
4. В обувките е желателен допълнителен обем за възможността за вграждане на силиконова стелка. След продължително търсене намерих неметални обувки, не много красиви (и не много евтини), но със свръхдубести дебели стелки. Извадих стелките си и ги сложих в силиконови (виж по-долу за подробности).
5. Купете обувки за предпочитане в следобедните часове - по това време надуйте и можете по-точно да определите размера. Избирам обувки с 1-2 размери, по-големи от моите собствени.
6. По-добре е да купувате обувки, меки, широки, удобни и добре седнали на крака, от естествени материали. Не трябва да предизвиква дискомфорт по време на първото монтиране, кракът не трябва да се затяга.
7. Ако чувствителността е намалена, по-добре е да използвате отпечатък на крака за поставяне (за да направите това, поставете крака върху дебела хартия или картон, нарязани наоколо и отрежете отпечатъка). Такава стелка трябва да се постави в обувките - ако се наведе над краищата, обувките ще се смачкат.
8. Никога не е необходимо да носите обувки без чорапи.
9. А ето какво ви трябва: плюйте върху красотата и образа. Работя в офиса, който разбива меките чехли от мека мъниста. Със строг костюм. Няма нищо. Всички наоколо.

Лекарите препоръчват силиконови стелки за профилактика и лечение на плоски стъпала, синдром на диабетно стъпало от първоначална степен, псориазис, дерматит, екзема, ревматоиден артрит, пета шпора, по време на рехабилитационния период след наранявания, пукнатини и суха кожа на крака. За борба със синдрома на дланта-плантар те са еднакви. (Аз самият стигнах до това откритие).
Силиконовите стелки се продават в аптеки или ортопедични магазини.

Препоръчва се ежедневното измиване на силиконови стелки в топла вода с малко количество сапун. В никакъв случай не трябва да се допуска силиконов контакт с хлор. След измиване, силиконовите стелки трябва да се навлажнят с мека кърпа и да се изсушат без използването на нагревателни устройства, като се избягва директна слънчева светлина. Преди последващо използване е желателно стелките да се обработят с обикновен прах.

Искрено, Алексис

след 40 минути
Хората в интернет пишат:
„Не знам кой / как се проявява, това е първият ми път, но седмица след първите прояви не можах да ходя нормално. Визуално нищо специално не се случва, но чувството, че има или кожа на краката или такива зърна, че не е възможно да се стъпи. Сега на лечение: приемаме Vinyline, памучни тампони, полиетилен и превръзка. Нанесете дебело мехлем върху памучни подложки и нанесете върху всички болезнени места. На следващо място, затворете всичко това с пластмаса, а след това увийте с превръзка, така че да не падне.
Правя го през нощта, а на сутринта просто свалям превръзката и слагам чорапите си на работа. След 2 дни краката ми престанаха.
Те също пишат: „Трудно е да се предотврати този синдром на дланите и краката; смята се, че степента му е намалена, ако държите ръцете и краката си на студено и избягвате триенето - в случай на крака, и дори през зимата, това звучи, меко казано, нереалистично. Можете да го облекчите, като нанесете лед върху зачервените места (няколко пъти на ден в продължение на 15-20 минути). Витамин В6 (орално) и глюкокортикоиди (локално) се използват от лекарства - консултирайте се с вашия химиотерапевт. ”

Сега от моя опит. Дълго седя на преднизон (както е предписано от лекар). Сега реших бавно да се измъкна от него, отново по препоръка на лекаря, а след това „третираме едно нещо и осакатяваме другото“. Непрекъснато пийте невромултивит и невромидин. (И двата са предписани от лекар, но с невромидин аз клеветя: трябва да го пиете на курсове, с прекъсвания). СЪВРЕМЕННО СЪВЕТЪТ ЗА ТЕЗИ ЛЕКАРСТВА НЕ ВЗЕМАТЕ БЕЗ ДЕСТИНАЦИЯ НА ЛЕКАРА! Но можете (и трябва) да попитате лекаря за тях.
В еднократна процедура за стъпалата на краката използвах крем лидокаин EMLA.
През нощта размазвам ходилата на краката (и особено петите) с крем с урея на лекар, поставям памучни чорапи върху него. Това е, което използваните пукнатини не са.
Редовно отстранявам пемза върху краката си.
Ръцете на нощния намазан крем Spermaceti. Съдържа ланолин, зехтин и пчелен восък. Какво е интересно - в скъпи вносни кремове ланолин хрян намерите. И този крем, произведен от добрата стара фабрика за козметика Нева, съдържа този лечебен животински восък, получен чрез варене на вълна от овце (bebebe, която вероятно е мръсотия в най-чистата си форма). В магазините този крем не може да бъде закупен заради евтиността му (не е изгодно за тях да търгуват). Купувам на улицата с лели от тавите. Намазани ръце поставям памучни ръкавици за през нощта.
По съвет на лекар избягвам контакт с вода. Ястията ми са само в гумени ръкавици. Опитвам се да си измия колкото се може по-малко. Вместо това ги избършете с влажни кърпички. Измийте ръцете преди хранене да не спре. Не мога да направя нищо със себе си.

Палмарен и плантарен синдром: лечение и е възможно да се предотврати?

Палмарният и плантарен синдром (LPS) най-често е резултат от страничните ефекти на агресивни лекарства, които се използват по време на лечението на пациенти с рак, а именно по време на химиотерапия. Освен това заболяването може да се развие със сърповидно-клетъчна анемия или в резултат на редовна употреба на наркотици.

Това комплексно заболяване има редица клинични прояви, които засягат главно краката и дланите на пациента. По-специално, в първите етапи, палмово-плантарния синдром може да се прояви под формата на подуване на дланите и краката, повишаване на чувствителността на кожата в тези области, както и под формата на обриви и зачервяване. При по-напреднали стадии, пациентите забелязват силна болка, тежест по време на ходене, обширни образувания на мехури, язви, пукнатини, чувство на тежест при движение и силно лющене на кожата. Рядко болестта се появява върху кожата на лактите и коленете.

1. Причини

Лечението на рак включва използването на много сериозни токсични лекарства, които дават различна степен на тежест на страничните ефекти. Палмово-плантарен синдром - това се дължи на продължителната употреба на един от тях. По-специално, най-токсичните лекарства, които провокират появата на LPS са:

• Floksuredin;
• сунитиниб;
• Капецитабин (или Xeloda);
• сорафениб;
• флуороурацил;
• паклитаксел;
• идарубицин;
• цитарабин;
• Липозомен доксорубицин.

Работата е там, че по време на лечението и прилагането на тези лекарства, химиотерапевтичното средство започва да прониква през тънки капиляри по ръцете или краката, като по този начин уврежда съседните тъкани и кожата в областта на филтрацията.

2. Как да излекуваме синдрома на ръцете и какви средства да използваме?

За да се смекчат страничните ефекти на химиотерапията, лекарите предписват допълнително лечение за отстраняване на неприятните симптоми. Много често, в случай на остър палмарно-плантарен синдром, лекарите правят промени в лечението и отслабват графика за въвеждане на химиотерапевтични средства, както и намаляват дозата. В някои случаи е необходимо дори временно да се спре курса на химиотерапия, докато състоянието на кожата се подобри и острите симптоми изчезнат.

Като правило, за да се предотврати активното развитие на палмово-плантарен синдром, лекарите предписват паралелно лечение на това заболяване с помощта на лекарства. Най-често лекарите препоръчват:

1. Нанесете върху увредените кортикостероиди, които намаляват възпалението;
2. Взема се диметилсулфоксид, който предотвратява проникването на агресивни химикали през капилярите;
3. Вземете витамин В6, който спомага за укрепване на тялото и намаляване на симптомите.
4. Вземете болкоуспокояващи и нанесете хидратиращи продукти върху кожата на ръцете и краката.

Лечението трябва да се извършва строго под лекарско наблюдение. За да не се излагате на ненужна опасност и да не влошавате хода на заболяването, не се препоръчва самолечение.

3. Превенция и съвети за възстановяване на кожата

Има няколко съвета и предупреждения, които могат, ако не са излекувани, да облекчат значително хода на синдрома на дланта-плантар. На първо място е необходимо да се избягва прекомерното триене върху засегнатите участъци от кожата и въздействието на източниците на топлина. Следните указания ще помогнат за справяне със симптомите и предотвратяване на по-нататъшното развитие на синдрома:

1. Не поставяйте ръцете и краката си под топла вода, докато се къпете в банята. Не поставяйте ръцете си на слънце, избягвайте източници на топлина.
2. По-често се опитвайте да охлаждате ръцете и краката си под студена вода.
3. Избягвайте физическо натоварване, което води до триене на краката върху обувките, например бягане, дълги разходки, аеробика.
4. Не докосвайте отново домакинските химикали, не се опитвайте да докосвате перилни препарати и т.н.
5. Опитайте се да не правите никакви товари на ръцете си и да избягвате работа, свързана с постоянното триене на дланите си върху твърда повърхност. Това може да е използването на градински инструменти, нож, отвертка и др.

В допълнение, има няколко препоръки, с които можете значително да ускорите лечението на синдрома и да подобрите състоянието на кожата.

1. Можете да облекчите тежкото възпаление, болката и сърбежа чрез компресиране на кубчета лед. Cool ръцете и краката с компрес трябва да бъде не повече от 15-20 минути. Трябва да се помни, че самият лед не трябва да пада върху кожата на дланите и краката.
2. Препоръчително е да повдигате ръцете и краката си по време на почивка. Това ще осигури изтичане на химиотерапевтичното средство от тънките капиляри в ръцете и краката, като по този начин ще се намали скоростта на изтичане на лекарството.
3. След къпане, не избърсвайте кожата с кърпа, опитайте се да избегнете прекомерното триене, леко намокрите мократа кожа.
4. Носете широки дрехи и обувки.

Отделно, бих искал да се докосна до темата за прилагането на овлажнители и лосиони. Нанесете крема трябва да бъде с изключително внимание, тъй като прекомерното триене или масажиране на кожата на дланите и краката може да предизвика допълнителен дискомфорт. Изберете овлажнители трябва внимателно да проучи всички препоръки и характеристики. Един от най-ефективните и ефективни средства се счита за крем PERIDERM. Той има редица свойства, които насърчават бързото заздравяване и възстановяване на кожата. По-специално, при ежедневна употреба, кремът облекчава възпалението и облекчава пилинг на кожата. В допълнение, външният вид на кожата е забележимо подобрен, увредените участъци са възстановени и омекнати са тъканите.

Ако следвате всички горепосочени препоръки, лечението с LPS ще бъде по-малко болезнено и по-ефективно.

Палмарен и плантарен синдром

Палмарен и плантарен синдром е страничен ефект на някои видове химиотерапия, която причинява зачервяване, подуване и болка по дланите на ръцете и / или стъпалата на краката. Палмарен и плантарен синдром се появява, когато малко количество химиотерапевтично средство (лекарство) изтича от капилярите (малки кръвоносни съдове) в ръцете и краката. След изтичане от кръвоносните съдове химиотерапевтичният агент уврежда околните тъкани в зоната на изтичане. Макар и по-рядко срещан, синдромът на палмар-единствен с химиотерапия може да се появи и в други области на кожата, като коленете и лактите.

• Capecitabine (Xeloda)
• Цитарабин (цитозар -U)
• Floxuridine (FUDR)
• Флуороурацил (5-FU)
• Idarubicin (Idamycin)
• Липозомен доксорубицин (Doxil)

Симптоми на палмарен и плантарен синдром

• Зачервяване (приличащо на слънчево изгаряне)
• оток
• Парене или усещане за парене
• свръхчувствителност
• обрив

Симптомите на тежкия ръчен и плантарен синдром включват следното:

• Напукана, обелваща или обелваща кожа
• Блистери, язви или кожни язви
• Силна болка
• Трудност при ходене или извършване на физически действия с ръцете си

Лечение на долен и плантарен синдром

Ако сте развили синдром на ръцете и краката с тежка химиотерапия, лекарят може да намали дозата на химиотерапевтичното средство или да промени схемата на химиотерапията. Ако е необходимо, лекарят може временно да спре курса на химиотерапия, докато симптомите се подобрят.

• Орално или локално (прилага се върху кожата) кортикостероиди за намаляване на възпалението
• Диметилсулфоксид локално (RIMSO-50), за да се намали изтичането на химиотерапия от капилярите
• Витамин В6 (пиридоксин) за намаляване на симптомите
• OTC болкоуспокояващи като ацетаминофен (Tylenol) за облекчаване на болката

Управление и превенция

• Избягвайте продължително излагане на ръце и крака с гореща вода при миене на съдове или къпане.
• Вземете хладен душ или вана.
• Избягвайте излагането на източници на топлина, включително сауни, седнали на слънце или седейки пред слънчев прозорец.
• Избягвайте дейности, които причиняват прекомерен стрес или увеличават триенето на краката, като джогинг, аеробика и дълги разходки.
• Избягвайте контакт с агресивни химикали, използвани в детергенти или домакински химикали.
• Избягвайте да използвате гумени ръкавици за миене на чинии с гореща вода, в този случай ръкавиците ще изпълняват функцията на гумени топлинни концентратори за нагряване на кожата.
• Избягвайте използването на инструменти или предмети от бита, които изискват натискане на ръката ви върху твърда повърхност, като например градински инструменти, ножове и отвертки.

Други неща, които можете да направите, за да управлявате симптомите на синдрома на ръцете и краката, са:

• Охладете ръцете и краката си с ледени опаковки или студени компреси за 15 до 20 минути. Избягвайте да нанасяте лед директно върху кожата.
• Вдигнете ръцете и краката си по-високо, когато седите или лежите.
• Внимателно попийте кожата със суха кърпа след измиване или къпане - опитайте се да не разтривате кожата с кърпа.
• Внимателно прилагайте кремове за грижа за мека кожа, за да държите ръцете влажни. Избягвайте триенето или триенето на лосион върху ръцете и краката си, тъй като това създава триене.
• Носете хлабави, добре вентилирани обувки и дрехи.

Използване на алопуринол за лечение на синдром на палмово-плантарна област

Собственици на патент RU 2543325:

Изобретението се отнася до фармацевтичната промишленост и е лекарствено средство за лечение или профилактика на палмово-плантарен синдром (LPS), причинено от терапия на инхибитор на мултифункционална киназа (MIC), съдържащ терапевтично ефективно количество алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол. Изобретението осигурява разширяване на средствата за лечение или профилактика на палмово-плантарен синдром (LPS), причинени от терапия с мулти-целеви киназен инхибитор. 6 n. и 15 к.с. F-ly, 5 и т.н.

Настоящото изобретение се отнася до областта на терапията, особено в онкологията. Той се отнася до използването на алопуринол или неговите фармацевтично приемливи соли за лечението или превенцията на синдром на ръката-крак (LPS), причинен от мултифункционални киназни инхибитори (MICs). Той се отнася и за лечението на LPS.

Злокачествените неоплазми са група от заболявания, при които атипичните клетки са способни на неконтролирано разделяне. Злокачествените клетки могат да проникнат в близките тъкани и могат да се разпространят през кръвния поток и лимфната система към други части на тялото. Има няколко основни вида злокачествени новообразувания. Карциномът е злокачествено новообразувание, което се развива в кожата или в тъканите, които ограничават или покриват вътрешните органи. Саркомата е злокачествено новообразувание, което се развива в костите, хрущялите, мастната тъкан, мускулите, кръвоносните съдове или други съединителни или поддържащи тъкани. Левкемия е злокачествено новообразувание, произхождащо от хематопоетична тъкан, като костен мозък, което води до образуването на огромно количество атипични кръвни клетки. Лимфом и множествен миелом са злокачествени новообразувания, които се развиват от клетки на имунната система.

По отношение на злокачествени новообразувания са възможни няколко метода на лечение, включително хирургично лечение и лъчева терапия за локализирано заболяване и лекарства, които разрушават злокачествените клетки (химиотерапия). Химиотерапията играе важна роля в лечението на злокачествени тумори, тъй като тя е необходима при лечението на напреднали стадии на злокачествени тумори с далечни метастази и често помага за намаляване на туморния обем преди операцията (неоадювантна терапия). Той се използва и след операция или облъчване (адювантна терапия) за унищожаване на възможни остатъчни злокачествени клетки или за предотвратяване на рецидив на злокачествено новообразувание.

Много противоракови лекарства се създават с участието на различни механизми на тяхното действие: най-често използваните алкилиращи агенти, които пряко засягат ДНК (като цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, бусулфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин); антиметаболити, които пречат на синтеза на ДНК и РНК (като 5-флуороурацил, капецитабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин (ara-C), флударабин); антрациклини, които инхибират ензими, участващи в репликацията на ДНК (като даунорубицин, доксорубицин, епирубицин, идарубицин, митоксантрон); микротубулни разрушители (таксани като паклитаксел и доцетаксел или винка алкалоиди, като винбластин, винкристин и винорелбин); инхибитори на топоизомераза (като етопозид, доксорубицин, топотекан и иринотекан); средства за хормонална терапия (като тамоксифен, флутамид) и наскоро въведени средства за таргетна терапия (такива като EGFR инхибитори цетуксимаб и гефитиниб или инхибитор на протеин тирозин киназа иматиниб).

Развитието на химиотерапията през последните десетилетия значително подобри лечението на злокачествени новообразувания, което доведе до ефективно излекуване на някои видове злокачествени новообразувания и подобряване на преживяемостта или времето за прогресиране на заболяването в други форми. Понастоящем повечето химиотерапевтични средства се прилагат интравенозно; Обаче, пероралната химиотерапия става все по-честа.

За съжаление, повечето химиотерапевтични средства не са в състояние да разграничат злокачествена и здрава клетка. Поради това химиотерапията често уврежда нормалните органи и тъкани на тялото, което води до усложнение на лечението или странични ефекти. В допълнение към усложненията, страничните ефекти могат да попречат на лекарите да следват предписаната доза химиотерапия, което намалява вероятността от адекватно лечение на злокачествено новообразувание. Най-честите нежелани реакции на химиотерапията са анемия, неутропения, тромбоцитопения, умора, плешивост, гадене и повръщане, възпаление на лигавиците и болка.

Един от страничните ефекти, свързани с някои химиотерапевтични средства, особено 5-флуороурацил и неговото пролекарство на капецитабин, е палмарна и плантарна еритродизестезия (LET), еритематозен обрив по дланите и стъпалата, известен също като акрална еритема (AE). LET е характерна и сравнително честа токсична реакция. Това е болезнен оток и еритематозен обрив, локализиран на дланите и ходилата на стъпалата, често придружен от увреждане на чувствителността, обикновено под формата на усещане за изтръпване и често свързано с оток. Обривът може да стане билозен и след това да се отлепи без белези с постепенно увеличаване на болката. Еритема може да се появи и в областта на леглото за нокти. По правило тя е ограничена до ръцете и краката, докато ръцете обикновено са засегнати по-силно от краката.

Хистологичният анализ на LET показва умерен интерстициален оток, дифузни некротични и кератиноцити без кератин и вакуолна дегенерация на базалния слой. Интрадермалните промени в повечето случаи включват разширени кръвоносни съдове, оток на папиларния слой и дисеминирана повърхностна периваскуларна лимфохистиоцитна инфилтрация, открита в различна степен в епидермиса.

LET е ясно различен от други нежелани кожни реакции и е описан подробно в Nagore E. et al., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1 (4), 225-234. Въпреки честотата, причините за възникването му са до голяма степен неизвестни.

Появата на молекулярно насочени терапии през последните десетилетия промени характера на лечението на злокачествени тумори. Сред методите за насочена терапия на злокачествени новообразувания, развитието на инструменти, които потискат ангиогенезата е повишен интерес - процесът, чрез който се образуват нови кръвоносни съдове. Образуването на туморни съдове може да бъде спряно и дори обърнато чрез потискане на рецепторната активност, като тромбоцитен растежен фактор (PDGFR) и рецептор на съдов ендотелен растежен фактор (VEGFR), или чрез инхибиране на компонентите на техните сигнални каскади. Някои от тези цели са универсалната каскада на митоген-активирана протеин киназа (МАРК) и каскадата Raf / MEK / ERK, която също така включва предаване на сигнала през MAPK и контролира растежа и оцеляването на човешки тумори чрез регулиране на ангиогенната каскада. Твърдите тумори често се характеризират с активиране на онкогенни мутации в Ras и / или свръхактивна Raf-1 киназа, което води до нарушаване на регулацията на сигналната трансдукция през МАСК каскадата и последваща пролиферация на туморни клетки и ангиогенеза.

Такъв разумен подход към лечението на злокачествени тумори води до разработването на второ поколение инхибитори на тирозин киназа, които могат да засегнат много цели или каскади. Изключително привлекателни са инструментите, насочени към много етапи на туморния растеж, които потенциално имат ефекти на комбинирана терапия в един инструмент. Повечето от тези нови агенти инхибират повече от един рецептор на тирозин киназа и могат да имат уникални профили на инхибиране. Сред многоцелевите киназни инхибитори (MICs), сорафениб и сунитиниб вече са одобрени за употреба, а вандетаниб, мотезаниб, ABT-869 и някои други съединения са все още в процес на разработка.

Сорафениб (Nexavar®) е перорално лекарство, което може да потиска няколко тирозин киназни рецептори, участващи в туморна прогресия и ангиогенеза. Сорафениб блокира генни продукти на Raf (серин-треонин киназа), включително мутант B-Raf, заедно с тромбоцитен растежен фактор бета (PDGFR-P), FLt3 и рецептор на съдов ендотелен растежен фактор-2 и 3 (VEGFR-2 и 3), През 2005 г. сорафениб е одобрен от FDA, а през 2006 г. EMEA е одобрена за лечение на метастатичен бъбречно-клетъчен карцином и напреднали стадии на хепатоцелуларен карцином.

Sunitinib (Sutent®) е също перорално лекарство, многофункционален тирозин киназен инхибитор, който блокира VEGFR-1, 2 и 3, PDGFR-a и β, Ret, c-Kit и FLT₃. През 2006 г. той е одобрен от FDA и EMEA за употреба при пациенти със стомашни стомашно-чревни тумори (GIST), които не са толерантни или имунизирани към иматиниб мезилат, както и при пациенти с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином. Обикновено се предписва в 4-седмични курсове с 2-седмични паузи, за да се позволи на пациентите да се възстановят от възможни токсични ефекти.

MKIs, като сорафениб и сунитиниб, имат странични ефекти, най-честите от които са умора, хипертония, гадене и диария. Въпреки това, тяхното ниво на безопасност обикновено е по-предпочитано в сравнение с много стандартни химиотерапевтични средства.

Все пак, както и други инхибитори на тирозин киназа, MICs са свързани със значими дерматологични нежелани реакции. Палмарен и плантарен синдром (LPS) е най-клинично значимият (Rosenbaum SE и др. Support Care Cancer (2008) 16: 557-566 "Дерматологични реакции към инхибитора на мулти-целенасочената тирозинкиназа сунитиниб"; Robert C et al., J. Am Acad. Dermatol. 2009, vol. 60 no.2, 299-305 "Дерматологични симптоми, свързани с мултикиназния инхибитор сорафениб").

Палмарен и плантарен синдром (LPS) е определена ограничена кожна реакция, особено на дланите и / или краката, характеризираща се с еритем, изтръпване, изтръпване и друга дизестезия или парестезия. Хистологичното изследване се характеризира с удебелени, изразени хиперкератозни лезии, които често засягат ставите на пръстите. Развива се през първите 2-4 седмици след назначаването на MIC. След няколко седмици лезиите, с или без мехури, се допълват от болезнени петна с удебеляване или хиперкератоза на кожата, наподобяващи мазоли на кожата.

LPS е описан в: Lacouture ME et al. Онкологът 2008, 13, не. 9, 1001-1011: "Реакции за грижа за кожата за грижа за кожата, асоциирана с мулти-целенасочени киназни инхибитори сорафениб и сунитиниб"; Beldner M et al. Oncologist 2007 12: 1178-1182 "Локализирана дълга-плантарна епидермална хиперплазия: досега недефинирана дерматологична токсичност към сорафениб"; Yang CH et al. British Journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Кожна реакция ръка-крак при пациенти, лекувани със сорафениб: клинично-патологично изследване на терапия с инхибитор на киназа"; Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134 "Откриване на хапчето от престъпните противоракови агенти. Случаят със сорафениб и сунитиниб"; Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, не. 1 стр. 23-29: "Мултикиназни инхибитори".

Както е посочено в тези публикации, палмарно-плантарният синдром е клинично и хистологично различен от палмарно-плантарната еритродизестезия (LET) [известна също като акрална еритема (AE)], причинена от химиотерапия, като 5-FU, капецитабин или пегилиран липозомен доксорубицин.

И двата състояния показват палмарна и плантарна локализация, нарушена чувствителност, чувствителност и намаляване на лезиите след преустановяване на лекарството.

Обаче, LPS се различава от LET в типичен модел на локализирани хиперкератозни лезии, обградени от еритематозни места, в които има симетрични парестезии, дифузна болезнена еритема и оток. Освен това, LPS може да засегне и неработещи зони, като мембрани между пръстите на ръцете и пръстите на краката и страничните повърхности на краката. В патогенетичния аспект, MIC причиняват вакуолна дегенерация на кератиноцитите в spinous слой заедно с епидермалната акантоза, докато индуцираната от химиотерапия LET проявява възпаление на повърхността на вътрешния слой на кожата и епидермиса, както и вакуолна дегенерация на базални кератиноцити. Основните хистологични промени, наблюдавани при LPS, са нарушено клетъчно съзряване с аномалии в кератиноцитната диференциация, възможно увеличение на апоптозата в тази клетъчна популация, както и специфично възпаление. При LPS честотата на удвояване на епидермалните клетки е значително повишена в местата на активните лезии. Основната хистопатологична характеристика, свързана с LPS е увреждане на кератиноцитите, проявяващи се под формата на вътреклетъчни еозинофилни клетки, уникални за това състояние. Механизмът на поява на LPS е неизвестен.

Честотата на LPS е висока. Мета-анализ показа, че общата честота на LPS при пациенти, лекувани със сорафениб, е 33.8% на етапи 1-3 и 8.9% на етап 3 (Chu D., Lacouture ME et al. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: "Риск от повторна реакция на кожата на ръката с носа със сорафениб: систематичен преглед и мета-анализ"). За сунитиниб, кумулативната честота се изчислява като 18,9% на етапи 1-3 и 5,5% на етап 3 (Chu D. Lacouture ME, et al. Clinical Genitourinary Cancer 2009, no. 1 11-19: "Риск от ръка Повтаряне на кожата с многоцелевия киназен инхибитор сунитиниб при пациенти с бъбречно-клетъчен и небъбречно-клетъчен карцином: мета-анализ “). При пациенти, получаващи MIC, такива като сорафениб и сунитиниб, LPS може да повлияе неблагоприятно на нормалното качество на живот и на ежедневния поминък.

Тежестта на FSC е основният компонент на широко използваните общи терминологични критерии за страничните ефекти на Националния раков институт (NCI-CTCAE v. 3.0). Клиничните характеристики на всеки етап са:

1. Безболезнени минимални кожни промени или дерматит (например, еритема).

2. Кожни промени (например пилинг, мехури, кървене, подуване) или болка; без да нарушава ежедневния живот на пациента;

3. Язвен дерматит или болезнени кожни промени; нарушават ежедневния живот на пациента.

Той може също да бъде класифициран според модифицирани критерии, които са по-подходящи за клиничната практика (Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134):

1. Отпуснатост, дизестезия, парестезия, изтръпване, безболезнено подуване, еритема или дискомфорт в ръцете или краката, които не нарушават нормалната жизнена активност на пациента;

2. Един или повече от следните симптоми: болезнена еритема, подуване, хиперкератоза на ръцете или краката, дискомфорт, който нарушава нормалното функциониране на пациента;

3. Един или повече от следните симптоми: влажен пилинг, язва, мехури, хиперкератоза, силна болка в ръцете и краката, тежък дискомфорт, който пречи на пациента да работи или да извършва ежедневни дейности.

Понастоящем няма ефективни лечения за LPS. Преди лечение с MIC се препоръчва да се елиминират вече съществуващите хиперкератозни пластири и мазоли. Ако след започване на лечение с MIC се появи кожна реакция, може да се предложат някои от следните лечения: студени компреси или ледени пакети, за да се избегне натиск върху ръцете или краката; хидратация на кожата; успокояващи кремове за кожа, клобетазолов мехлем или местни анестетици. За по-тежки стадии (2-3) се препоръчва намаляване на дозата или прекратяване на лечението с MIC. Кремове, съдържащи карбамид, флуороурацил и тазаротен, също се вземат под внимание, тъй като тези агенти инхибират пролиферацията на кератиноцитите (Lacouture ME et al. Oncologist 2008, том 13, № 9, 1001-1011: "Развиващи се стратегии за управление на Сорафениб и сунитиниб "Реакции върху кожата на краката, свързани с инхибиторите на мулти-целенасочената киназа", Anderson et al., Oncologist 2009, том 14, № 3, 291-302: "Hand-foot Реакция на кожата (HFSR), причинена от мултикиназните инхибитори ”); Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, не. 1 opages 23-29: "Множество инхибитори"

Нито един от предлаганите в момента методи за лечение не може ефективно да лекува или предотвратява LPS. Това е сериозен проблем за пациента, тъй като, в допълнение към вътрешния дискомфорт и болка, в напреднал стадий това води до намаляване или прекратяване на химиотерапията чрез MIC, което влияе отрицателно на преживяемостта и / или времето до прогресирането на злокачествените неоплазми по време на лечението. Очевидно е, че все още е необходимо да се създаде ефективно лечение за LPS, за да се реализира пълният потенциал на мултикиназни инхибитори, различни схеми на лечение и комбинации, в които те могат и ще бъдат използвани.

Алопуринолът е структурен изомер на хипоксантин, инхибира ксантин оксидазата, ензим, който превръща хидроксипурините в пикочна киселина. Като блокира производството на пикочна киселина, този агент намалява концентрацията на пикочна киселина в серума и урината, като по този начин осигурява защита срещу увреждане на крайния орган на пикочната киселина при състояния, свързани с прекомерното производство на пикочна киселина. В продължение на много години тя се използва за лечение или превенция на подагра, хиперурикемия и уролитиаза чрез орално или парентерално системно приложение.

Доказано е, че алопуринол лекува мукозит, широко разпространена и индуцирана от химиотерапия или лъчева терапия лезия на бързо делящи се клетки, които покриват устната кухина, фаринкса и стомашно-чревния тракт (GIT). Алопуринолът се използва под формата на вода за уста (дисперсия във вода) (Porta C. et al., Am J. Clin. Oncol. 1994, Vol 17, no.3, 246-247). Подобрен състав на вода за уста, включително алопуринол, карбоксиметилцелулоза и вода, е описан в JP-3106817. Hanawa et al. в Drug Dev Ind Pharm 2004, 30 (2) 151-161 описват друга вода за уста, включително алопуринол, полиетилен оксид и карагенан. Kitagawa et al. отбелязано в J. Radiation Research 2008, vol. 49, не. 1, 49-54, че алопуринол гелът намалява мукозита и дерматита, причинени от лъчева терапия при плъхове. Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, No.5 1987, стр. 189, показват използването на вода за уста с алопуринол и 0.1% вагинален крем за лечение на мукозит, причинен от 5-FU.

Патенти WO 94/05293 и WO 94/05291 описват синергични състави, включващи метилсулфонилметан (МСМ) и най-малко един от оксипуринол или алопуринол и тяхната употреба за лечение на кожни състояния, заболявания и увреждания като изгаряния, дерматит, хиперкератоза, излагане на слънце, стареене на кожата и др. Оксипуринол и алопуринол са описани като средство за усилване на заздравяването на кожата или възстановяване на свойствата на МСМ.

Патент WO 2007/138103 описва и съдържа примери за използване на алопуринол, по-специално локално под формата на крем за лечение на еритродизестезия на палмово-плантарна или акрална еритема, причинена от химиотерапия с флуоропиримидин (5-FU и капецитабин). Въпреки това, специалистът е наясно, че на молекулярно ниво, флуоропиримидин и мултифункционални киназни инхибитори работят по напълно различни механизми и, както е посочено по-горе, техните токсични ефекти върху кожата се различават клинично и хистологично.

Всъщност интердисциплинарният екип от специалисти в Wood и др. (Обществена онкология) на страница 1 реши, че:

"MIC-свързан LPS е токсичен ефект върху кожата, клинично и патологично различен от АЕ, наблюдаван в случая на по-ранни химиотерапевтични средства."

Нито един от цитираните документи не предполага или предполага, че алопуринолът може да бъде приложим за лечението или профилактиката на синдрома на дланта-плантар (LPS).

Изобретателят неочаквано откри, че в случай на локално приложение, особено на дланите и краката на пациента, алопуринолът е изключително ефективен при лечението и превенцията на синдрома на ръцете и краката (LPS), причинен от мултифункционални киназни инхибитори (MIC). Както е показано в примерите, локалното приложение на алопуринол при пациенти с злокачествени тумори, получаващи MIC и с това развито състояние, води до пълно изчезване на симптомите и предотвратява по-нататъшното появяване на LPS. Това е по-изразено при пациенти с типична хиперкератоза в LPS, тъй като трябва да се очаква, че локалното въздействие върху дебелия кератинизиращ слой върху дланите и ходилата, както и процеса на лечение и кожата се връщат към нормално за кратък период от време с изчезването на хиперкератоза, както е показано в един от примерите, ще бъде изключително трудно.

По този начин, в един аспект, изобретението се отнася до медикамент, съдържащ алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол, за използване при лечението или профилактиката на синдрома на дланта-крак, причинен от мултифункционален киназен инхибитор (MIC).

Във втори аспект, изобретението се отнася до използването на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол за производството на медикамент за лечението или профилактиката на синдрома на дланта-единствен, причинен от мултифункционален киназен инхибитор.

В трети аспект, изобретението се отнася до метод за лечение или превенция на палмарен и плантарен синдром, причинен от мултифункционален киназен инхибитор при пациент, засегнат или предразположен към дадено състояние, включително локално приложение на терапевтично ефективно количество от алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.

Допълнителните изпълнения на изобретението са дефинирани в претенциите.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Както се използва тук, терминът "инхибитор на тирозин киназен рецептор с множество цели" се отнася до съединение, което има профил на свързване на рецептор, който е селективен за много рецептори, за които е показана важна роля в процеса на ангиогенеза.

В контекста на настоящото изобретение, терминът "синдром на ръцете и краката" (LPS) определя страничен ефект върху кожата на ръцете и краката при пациент с злокачествено новообразувание, който получава инхибитор на мултифункционален рецептор на тирозин киназа. Неговите клинични и хистологични особености, както и неговите етапи, са описани по-горе. Както е обяснено, той се различава от палмарно-плантарната еритродизестезия (LET), известна също като акрална еритема (AE), причинена от други химиотерапевтични средства, като 5-FU и капецитабин.

В контекста на настоящото изобретение, терминът "алопуринол" се отнася до различни тавтомерни съединения, тъй като той е тавтомерна смес от 1Н-пиразоло- (3,4-d) пиримидин-4-ол и 1,5-дихидро-4Н-пиразоло (3,4 - г) пиримидин-4-тя:

Както е посочено по-горе, изненадващо е установено, че локалното приложение на алопуринол или неговата фармацевтично приемлива сол е подходящо за лечение и профилактика на LPS, причинени от MIC.

По този начин, в един аспект, изобретението се отнася до използването на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол за производството на медикамент за лечението или превенцията на LPS, причинен от терапия с мултифункционален киназен инхибитор.

В едно изпълнение, лекарството е под формата на крем. За предпочитане, кремът е хидрофилен крем.

В друго изпълнение, медикаментът е предназначен за лечение на LPS, причинен от MIC сорафениб, самостоятелно или в комбинация с други средства.

В друго изпълнение, лекарството е предназначено за лечение на LPS, причинено от MIC сунитиниб, както самостоятелно, така и в комбинация с други средства.

Следователно, медикаментът е полезен за лечение на пациенти, страдащи от злокачествени тумори, за предпочитане бъбречно-клетъчен карцином, хепатоцелуларен карцином, рак на гърдата, стромални тумори на стомашно-чревния тракт (GIST), рак на малките белодробни клетки (NSCLC), меланома и получаване терапия MIC като адювант, неоадювантна или палиативна. Примери за пациенти и лечения, които причиняват LPS, са обсъдени в контекста на раздела за изобретението.

Лекарство за лечение на LPS, съдържащо алопуринол, е особено подходящо за пациенти, които получават или планират да приемат сорафениб, сунитиниб или друг МИК, самостоятелно или в комбинация с други лекарства.

Локалното приложение на алопуринол осигурява ефективно лечение на засегнатите области и предотвратява токсичните ефекти и усложнения, които могат да бъдат причинени от системното приложение на алопуринол при пациенти с злокачествени новообразувания. Това избягва негативния ефект върху терапията на злокачествено новообразувание.

Алопуринол е съединение, слабо разтворимо във вода и алкохол; практически неразтворим в хлороформ и етер; разтваря се в разтворени разтвори на хидроксиди на алкални метали. Той може да бъде използван в неговата естествена форма, или сол, като натриева сол, може да се използва вместо това за подобряване на водоразтворимостта.

В предпочитано изпълнение, лекарството е под формата на локален фармацевтичен състав за лечение на ръце и крака, включително алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с поне един носител, приемлив за локално приложение.

В локални състави, използвани за лечение на LPS, алопуринолът или неговите соли обикновено са в количество от около 1 до около 10%, по-специално от 1 до 8%, по-специално от 1 до 6%, по-специално от 1 до 5%. Предпочитат се концентрации от около 1%, около 3% и около 8%.

Предпочитаният диапазон е от 2 до 5%, по-предпочитано 2-4% тегловни от общата основа на състава. Съдържанието от около 3% дава добри резултати и е особено предпочитано. Освен ако не е посочено друго, всички проценти са посочени като тегловни% (W / w).

Фармацевтични състави, подходящи за локално приложение върху ръцете и краката, по-предпочитано на засегнатите области на дланите и краката, са например кремове, лосиони, мехлеми, микроемулсии, мазни мехлеми, гелове, емулсии-гелове, пасти, пени, тинктури, разтвори, пластири, превръзки и трансдермални терапевтични системи. Най-предпочитани са кремове или емулсионни гелове.

Кремове или лосиони са емулсии масло във вода. Подходящи базови масла са мастни алкохоли, по-специално тези, съдържащи от 12 до 18 въглеродни атома, например лаурил, цетил или стеарилов алкохол, мастни киселини, особено тези, съдържащи от 10 до 18 въглеродни атома, например палмитинова или стеаринова киселина, естери на мастни киселини, например глицерилтриакрилоакрат ( неутрално масло) или цетилпалмитат, течни парафини, като изопропил миристат, ланолин или пчелен восък, и / или въглеводороди, особено течни, полутвърди или твърди вещества, или техни смеси, като вазелин масло (вазелин, вазелин) или парафиново масло. Подходящи емулгатори са повърхностноактивни вещества с предимно хидрофилни свойства, като съответни не-йонни емулгатори, като естери на мастни киселини и полиалкохоли и / или адекси на етиленоксид, по-специално, съответни естери на мастни киселини с (поли) етилен гликол, ( поли) пропиленгликол или сорбитол, по-специално остатъци от мастни киселини, съдържащи от 10 до 18 въглеродни атома, по-специално частични естери на глицерол и мастни киселини или частични тайни мастни киселини и полихидроксиетилен сорбитанови мастни естери, като естери на полиглицерол или мастни киселини полиоксиетилен сорбитан (Tweens), както и полиоксиетиленови етери на мастни алкохоли или естери на мастни киселини, съдържащи, по-специално, от 12 до 18 въглеродни атома и остатъци от мастни киселини, по-специално 10 до 18 въглеродни атома, като естер на полихидроксиетилен глицерол и мастна киселина (например Tagat S), или подходящи йонни емулгатори, такива като соли алкални метални сулфати на мастни алкохоли, по-специално, които имат от 12 до 18 въглеродни атоми в остатъка на мастен алкохол, например натриев лаурил сулфат, натриев цетил сулфат или натриев стеарил сулфат, които обикновено се използват в присъствието на мастни алкохоли, например цетилов алкохол или стеарилов алкохол. Добавките към водната фаза, наред с други средства, предпазват крема от изсушаване, например овлажнители, такива като полиалкохоли, като глицерин, сорбитол, пропилей гликол и / или полиетилен гликол, както и консерванти, ароматизатори, желиращи агенти и др.

Мазилата са емулсии вода-в-масло, съдържащи до 70%, но за предпочитане от около 20% до около 50% вода или водна фаза. Подходящи мастни фази са, по-специално, въглеводороди, като течен парафин, парафиново масло и / или твърди парафини, които, за да се подобри способността за свързване на вода, за предпочитане съдържат подходящи хидроксилни съединения, като мастни алкохоли или техни естери, като цетилов алкохол. или ланолинови спиртни напитки, или ланолин, или пчелен восък. Емулгатори са съответните липофилни вещества, например тези, споменати по-горе, като естери на сорбитол и мастни киселини (Spans), например сорбитан олеат и / или сорбитан изостеарат. Добавки към водната фаза, наред с други, са овлажнители, такива като полиалкохоли, като глицерин, пропилей гликол, сорбитол и / или полиетилен гликол, както и консерванти, ароматизатори и др.

Микроемулсиите са хомогенни системи на базата на следните четири компонента: вода, повърхностноактивно вещество, неполярен или полярен липид, като парафиново масло, естествени масла, като маслиново или царевично масло, и липофилни групи, съдържащи алкохол или полиалкохол, като 2-октилдодеканол, или етоксилиран глицерол, или полиглицеролови естери. При желание към микроемулсиите могат да се добавят и други добавки. Микроемулсиите съдържат мицели или частици с размери по-малки от 200 nm и са спонтанно формирани, стабилни, прозрачни или полупрозрачни системи.

Мастните мазила са безводни и съдържат, по-специално, въглеводороди, като парафин, парафиново масло и / или течни парафини, както и естествени или частично синтетични мазнини, като естери на глицерол и мастни киселини, например мастни киселини на кокосово масло, или за предпочитане хидрогенирани масла, например хидрогенирано фъстъчено масло, рициново масло или парафини, също фрагменти от естери на мастни киселини и глицерол, например, глицерол моно- и дистеарат, както и, например, мастни алкохоли, които увеличават способността за свързване на вода, емулгатори и / или добавки, посочени в случая на мехлеми.

В случая на гелове, е направено разграничение между водни гелове, безводни гелове и гелове с ниска вода, които се състоят от набъбващи желиращи материали. По-специално се използват прозрачни хидрогелове на основата на неорганични или органични макромолекули. Неорганичните компоненти с високо молекулно тегло с желиращи свойства са предимно водни силикати, като алуминиеви силикати, като бентонит, магнезий и алуминиеви силикати, като Veegum, или колоидална силициева киселина, като Aerosil. Като органични вещества с високо молекулно тегло се използват например естествени, полусинтетични или синтетични макромолекули. Природни и полусинтетични полимери се получават, например, от полизахариди, съдържащи голямо разнообразие от въглехидратни части като целулоза, нишесте, трагакант гума, гума арабика и агар-агар, желатин, алгинова киселина и нейни соли, като натриев алгинат и неговите производни, такива като нисши алкилцелулози, такива като метил или етил целулоза, нисша карбокси или хидроксиалкил целулоза, такива като карбоксиметил или хидроксиетил целулоза. Фрагменти от синтетични гелообразуващи макромолекули са например съответните заместени ненаситени алифатни съединения, като винилов алкохол, винил пиролидин, акрилова или метакрилова киселина.

Емулсии -гелове - наричани още "емулгатори" - са местни състави, които съчетават свойствата на гел и емулсия масло във вода. За разлика от геловете, те съдържат липидна фаза, която поради способността си да възстановява съдържанието на мазнини позволява триене на състава, докато директната абсорбция в кожата се възприема като приятно качество. Освен това всеки може да наблюдава повишената абсорбция на липофилни активни съставки. Едно от предимствата на емулсиите-гелове над емулсиите масло-във-вода е повишеният охлаждащ ефект, който може да бъде постигнат чрез охлаждане, дължащо се на изпаряване на спомагателния алкохолен компонент, ако има такъв.

Пенопласти се прилагат например от контейнери под налягане и те са течни емулсии масло във вода под формата на аерозоли; като разпръскватели се използват незаместени въглеводороди, като алкани, например пропан и / или бутан. Като маслена фаза се използват въглеводороди, например, парафиново масло, мастни алкохоли, например цетилов алкохол, естери на мастни киселини, например изопропил миристат и / или други парафини. Като емулгатори се използват смеси от емулгатори с предимно хидрофилни свойства, такива като полиоксиетилен сорбитанови естери на мастни киселини (Tweens) и емулгатори, които имат предимно липофилни свойства, като сорбитол и естери на мастни киселини (Spans). Използват се също стандартни добавки като консерванти и др.

Тинктурите и разтворите, като правило, имат основа на етанол, към която може да се добавя вода, и към които се добавят, наред с другото, полиалкохоли, например глицерол, гликоли и / или полиетиленгликол като овлажнители за намаляване на изпаряването и вещества за угояване, като например естери на мастни киселини с ниско молекулно тегло от полиетиленгликол, пропиленгликол или глицерин, с други думи, липофилни водоразтворими вещества като заместители на мастни вещества, отстранени от кожата с етанол, и ако е необходимо, гръбначния стълб, други помощни вещества и добавки. Приемливите тинктури или разтвори могат също да се прилагат като спрей посредством подходящо устройство. Поради проблеми с разтворимостта на алопуринола, в този случай солта е по-подходяща за тинктури или разтвори.

Трансдермалните терапевтични системи, по-специално, с локално доставяне на алопуринол, съдържат ефективно количество алопуринол по избор заедно с носител. Подходящите носители включват абсорбируеми фармакологично приемливи разтворители за улесняване на проникването на активната съставка през кожата. Системи за трансдермално доставяне са, например, пластири, съдържащи (а) субстрат (поддържащ слой или филм), (б) основа, съдържаща активната съставка, незадължителни носители и по избор (но за предпочитане) специално свързващо вещество за свързване на системата към кожата и обикновено в) защитно покритие (сменяем тънък филм). Основата (Ь) обикновено присъства като смес от всички компоненти или може да се състои от отделни слоеве.

Всички тези системи са добре известни на специалистите в областта. Производството на локални фармацевтични средства е в известен смисъл ефективно само по себе си, например, когато се разтваря или разпределя алопуринол в основата или, ако е необходимо, в неговата част.

Съставите могат също така да включват стандартни добавки и адюванти за дерматологични приложения, като консерванти, по-специално парабенови естери, като метилпарабен, етилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен или кватернерни амониеви съединения, като бензалкониев хлорид, или донори на формалдехид, такива като имидазонидинови диади. или алкохоли като бензилов алкохол, феноксиетанол или киселини като бензоена киселина, сорбинова киселина; като ексципиенти в рН буфер се използват киселини или основи; антиоксиданти, по-специално фенолови антиоксиданти, такива като хидрохинон, токоферол и техните производни, както и флавоноиди, или комбинирани антиоксиданти, такива като аскорбинова киселина, аскорбил палмитат; ароматизанти; пълнители като каолин или нишесте; пигменти или багрила; UV защитни агенти; овлажнители, по-специално глицерол, бутиленгликол, хексилен гликол, урея, хиалуронова киселина или техни производни; анти-свободни радикали като витамин Е или негови производни; подобрители на пропускливостта, по-специално пропиленгликол; етанол; изопропанол; диметил сулфоксид; N-метил-2-пиролидон; мастни киселини / алкохоли като олеинова киселина, олеилов алкохол; терпени, такива като лимонен, ментол, 1,8-цинеол; алкилови естери, такива като етилацетат, бутилацетат; йонни сдвояващи агенти, такива като салицилова киселина.

Допълнителни характеристики по отношение на приемливи локални формулировки могат да бъдат получени от стандартни ръководства като Banker и Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002), публикуван от Marcel Dekker Inc. Harry's Cosmeticology (2000), 8то издание, Chemical Publishing Co. Фармацевтични науки на Ремингтон 20-ти издание на Мак Издателство (2000 г.).

В предпочитано изпълнение, алопуринолът е затворен в крем, за предпочитане омекотяващ агент, предложената емолиентна основа е подходяща за локално приложение върху кожата, практически не е токсичен и осигурява подходящ носител за алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол. Правилно избраната омекотяваща основа може също така да осигури малък успокояващ ефект. В специален случай, предпочитаната основа е овлажнител.

Емолиенти могат да бъдат например мастни алкохоли, въглеводороди, триглицериди, парафини, естери, силиконови масла и ланолин-съдържащи продукти. Мастните алкохоли са, например, цетилов алкохол, октилаурилов алкохол, стеарилов алкохол и олеилов алкохол. Въглеводородите включват минерално масло, вазелин, парафин, сквален, полибутен, полиизобутен, хидрогениран полиизобутен, церезин и полиетилен. Триглицериди са, например, рициново масло, каприлов / капринов триглицерид, хидрогенирано растително масло, масло от сладък бадем, масло от пшеничен зародиш, сусамово масло, хидрогенирано памучно масло, кокосово масло, глицериди, масло от пшеничен зародиш, масло от авокадо, царевично масло, трилаурин, хидрогенирано рициново масло, масло от ший, какаово масло, соево масло, норково масло, слънчогледово масло, шафраново масло, австралийско орехово масло, зехтин, масло от кайсиево ядро, масло масло от лешник и пореч Парафините включват, например, карнаубски восък, пчелен восък, каделен восък, японски парафинов восък, микрокристален восък, масло от жожоба, цетилов естер, восък и синтетично масло от жожоба. Естери на изопропилмилк Силиконовите масла са например диметикон (диметилполисилоксан) и циклометикон. Ланолин-съдържащи продукти са например ланолин, ланолиново масло, изопропиланолат, ацетилиран ланолов алкохол, ацетилиран ланолин, хидроксилиран ланолин, хидрогениран ланолин и ланолинов восък.

В предпочитано изпълнение, алопуринолът се обработва чрез смесването му с конвенционален търговски крем, като Bag Balm или Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Дневната доза от местния състав, включително алопуринол или неговите фармацевтично приемливи соли, може да зависи от различни фактори като пол, възраст, тегло и индивидуални характеристики на пациента, както и химиотерапия, която той получава или ще получи, и тежестта на LPS.

Локални фармацевтични състави, например под формата на кремове, емулсии-гелове или гелове могат да се прилагат веднъж, два или три пъти на ден, възможно е и по-често прилагане, от 5 до 10 пъти на ден, при условие че симптомите на LPS се елиминират или предотвратяват, Дозата може да се регулира в зависимост от тежестта на симптомите на LPS, или курсовете или дозите на лечението с MIC. Препоръчва се да се прилага с един връх на ръката или крака.

Фармацевтичният състав съгласно изобретението се предписва на пациенти, които вече страдат от различни стадии на LPS или, като профилактично лечение, на пациенти, които са предразположени към развитие на LPS в резултат на лечение с MIC, което те получават или планират да получат.

Приемът може да бъде увеличен малко преди, по време на и след химиотерапия, когато рискът от развитие на LPS е по-висок и може да бъде намален по време на почивките между курсовете.

Изобретението ще бъде допълнително илюстрирано с примери, които не трябва да се тълкуват като ограничаващи обхвата на изобретението, както е определено от претенциите.

Получаване на местен състав, включително алопуринол.

Съставът се получава чрез суспендиране на основата на алопуринол (3% от теглото на общия състав) в 5% вода и след това добавяне на Basiscreme AC (92%) и смесване.

Съставът на основния DAC крем е както следва:

Цетилов алкохол 6.0

Средно-верижни триглицериди 7.5

Бял вазелин 25.5

Полученият крем се прехвърля в подходящи контейнери и се съхранява. Кремът се нанася лесно от пациента.

Лечение на палмово-плантарен синдром

Пациент мъж (65 години), който е развил метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (MRCC) е бил опериран и след развитието на метастазите, той е получил Nexavar® (сорафениб) като палиативна терапия в намалени дози (200 mg два пъти дневно). След 7 месеца лечението е спряно поради LPS, умора, загуба на апетит и диария. Опит за провеждане на палиативна терапия с трета / втора линия беше извършен с използване на Sutent® (сунитиниб) при намалена доза от 37.5 mg дневно за 1-28 дни на всеки 6 седмици.

По време на лечението със сорафениб, пациентът развива LPS с изключително дебела хиперкератоза и болезненост на дланите и краката, които не изчезват, когато режимът на лечение се промени от сорафениб на сунитиниб. За да се подобри състоянието му и за да се предотврати прекратяването на терапията на злокачествено новообразувание, започва лечението на местно ниво, като се използва крем, получен в Пример 1, който се прилага 3 пъти на ден.

Резултати: В хода на локалното приложение на алопуринол, симптомите на LPS почти напълно изчезнаха и лечението със сунитиниб беше завършено без намаляване на дозата или отлагане на лечението поради LPS. Не са установени токсични ефекти, свързани с локалната употреба на алопуринол.

Изненадващо, след само една седмица от лечението с алопуринол, LPS симптомите се връщат от етап 3 на етап 1 и 0 в повечето от засегнатите области. Най-значимото е изчезването на хиперкератозата на мазнините. Лечението със сунитиниб и алопуринол крем продължава до прекратяване на терапията поради туморна прогресия.

Лечение на палмово-плантарен синдром.

Пациент (74 години), който е развил хепатоцелуларен карцином (HCC), започва да получава палиативна терапия със сорафениб с първоначално намалена доза (200 mg 2 пъти дневно). След 2½ месеца той разработи 1 LPS. Той беше третиран с алопуринолов крем, както е описано в Пример 1, и симптомите на LPS изчезнаха след 7 дни.

Дозата на сорафениб е повишена до препоръчваната доза от 400 mg 2 пъти дневно. Не са идентифицирани допълнителни симптоми на LPS, въпреки наличието на други коригиращи странични ефекти, като диария. Пациентът продължава лечението си със сорафениб, както е планирано.

Пациент (56 години) с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (MRCC) е диагностициран с метастази в костите и белите дробове през август 2008 г. Първоначално той е бил лекуван с интравенозно приложение на Torisel за 6 месеца. След прогресиране на метастази и нефректомия на десния бъбрек, му се предписва Sutent® (сунитиниб) като палиативна терапия в стандартна доза от 50 mg дневно за 1-28 дни на всеки 6 седмици.

По време на лечението със сунитиниб, пациентът развива LPS с кератоза (десквамация и увреждане на върховете на пръстите) и болезненост на дланите и краката, които не изчезват след лечение с омекотяващ крем. За да се подобри състоянието му и за да се предотврати прекратяването на терапията на злокачествено новообразувание, започва лечението на местно ниво, като се използва крем, получен в Пример 1, който се прилага 3 пъти на ден.

Резултати: В резултат на локалната употреба на алопуринол, симптомите на LPS почти изцяло изчезнаха и терапията със сунитиниб беше завършена без намаляване на дозата или отлагане на лечението поради LPS. Не са установени токсични ефекти, свързани с локалната употреба на алопуринол.

След само една седмица от лечението с алопуринол, симптомите на LPS се връщат от етап 2 на етап 1 и 0 в повечето от засегнатите области. Лечението със сунитиниб и алопуринол крем все още продължава.

Пациентът (71 години) с бъбречно-клетъчен карцином, идентифициран за първи път през 2001 г., претърпя операция. През 2005 г. тя е развила метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (MRCC) (чернодробни метастази и локални) и след прогресия на метастазите е лекувана с Nexavar® (сорафениб) като палиативна терапия (400 mg 2 пъти дневно). Терапията е прекъсната през септември 2007 г. поради токсичност (LPS, диария). Палиативната терапия от втора линия е започнала със Sutent® (сунитиниб) при доза от 50 mg дневно за 1-28 дни на всеки 6 седмици. Тя трябваше да бъде прекъсната един месец по-късно поради още по-големи проблеми с токсичността, отколкото в случая с Nexavar (оток, депресия, алергии) и да се върне към лечението с Nexavar (сорафениб), който след един месец беше допълнен с алопуринол крем от пример 1 и лоперамид за лечение на LPS и диария, Лечението позволява контрол на LPS, но не и диария, в продължение на почти две години (ноември 2007 - септември 2009 г.). Лечението се прекъсва след прогресията на злокачествено новообразувание. След това, за кратък период от време, тя получава курс на Afinitor (еверолимус) на 10 mg на ден (септември 2009 - март 2010 г.), който се прекъсва поради липсата на отговор на терапията и прогресията на тумора. При липса на алтернативно лечение, Nexavar (сорафениб) е възобновено в намалена доза през март 2010 г. След развитието на LPS след един месец, лечението отново се допълва с алопуринолов крем.

Резултати: В резултат на локално приложение на алопуринол, симптомите на LPS почти изчезнаха и терапията с Nexavar може да продължи. Не са установени токсични ефекти, свързани с локалната употреба на алопуринол.

Както е показано в примерите, при четири пациенти с развита ЛПС, лечението с алопуринол улеснява курса на ЛПС и позволява завършване на лечението с МИК съгласно планирания график.

1. Лекарствено средство за лечение или превенция на палмарно-плантарен синдром (LPS), причинено от многоцелево киназно инхибиторно лечение (MIC), съдържащо терапевтично ефективно количество алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.

2. Лекарствено средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че палмарно-плантарният синдром се причинява от сунитиниб.

3. Лекарствено средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че палмарно-плантарният синдром се причинява от сорафениб.

4. Лекарството съгласно претенция 1, където лекарството е предназначено за локална употреба, за предпочитане за локална употреба върху кожата на ръцете или краката.

5. Лекарството съгласно претенция 4, където лекарството е крем, за предпочитане хидрофилен крем.

6. Лекарствено средство съгласно всяка една от претенции 1 до 5, където лекарството съдържа от около 1-10% тегловни от състава на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол, за предпочитане от около 1% до около 8%, по-предпочитано от около 2 до около 5% тегловни.

7. Лекарствено средство съгласно претенция 1, където лекарството съдържа около 3% тегловни от състава на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.

8. Използване на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол в производството на лекарствен продукт за лечение или профилактика на синдром на ръката-крак (LPS), причинен от терапия с мулти-целеви киназен инхибитор (MIC).

9. Използване на алопуринол при лечението или профилактиката на палмово-плантарен синдром (LPS), причинен от терапията на инхибитор на многофункционална киназа (MIC).

10. Употреба на алопуринол за лечение или профилактика на синдром на ръката-крак (LPS), причинен от сунитиниб.

11. Използване на алопуринол при лечението или профилактиката на синдрома на дланта-плантар (LPS), причинен от сорафениб.

12. Метод за лечение или превенция на палмово-плантарен синдром (LPS), причинен от многофункционална инхибитор на киназа (MIC) при пациент, нуждаещ се от това, включващ прилагане на пациента на лекарство, съдържащо терапевтично ефективно количество алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол за лечение или профилактика на дланта. - плантарен синдром.

13. Методът от претенция 12, където LPS се причинява от сорафениб.

14. Метод съгласно точка 12, където LPS се нарича сунитиниб.

15. Метод съгласно точка 12, където лекарството се прилага локално върху кожата.

16. Метод съгласно претенция 15, където лекарството се прилага локално върху кожата на ръцете или краката.

17. Методът съгласно точка 12, където лекарството е крем.

18. Метод, съгласно претенция 17, където лекарството е хидрофилен крем.

19. Метод съгласно претенция 12, където лекарството съдържа от около 1% до около 10% тегловни от състава на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.

20. Методът съгласно претенция 19, където лекарството съдържа от около 1% до около 5% тегловни от състава на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.

21. Методът съгласно претенция 20, където лекарството съдържа около 3% тегловни от състава на алопуринол или негова фармацевтично приемлива сол.