Наследствено заболяване на съединителната тъкан;

Масаж

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан - DST) - група от нозологични форми, които съчетават разстройства на структурните протеини и ензими, свързани със синтеза и метаболизма на колагена. Тези заболявания се характеризират с висока честота на поява в педиатричната практика, полиорганизъм на лезии, изразена клинична полиморфизъм, трудност при диагностика и лечение. Терминът "дисплазия" означава нарушение на образуването на органи и тъкани в ембрионалния и постнаталния период.

Всички наследствени или вродени заболявания на съединителната тъкан могат да се разделят на диференцирана дисплазия на съединителната тъкан, която има определен тип наследяване и очертана клинична картина (Marfan, Ehlers-Danlos синдроми, несъвършена остеогенеза, видове хондро дисплазия) и недиференцирана дисплазия на съединителната тъкан (NDST), включително много синдроми без ясни симптоми.

Докато популационната честота на моногенните дефекти на съединителната тъкан е сравнително малка, NDST са изключително често срещани, те не само могат да бъдат генетично определени, но и да се развиват поради различни влияния на околната среда. В допълнение към тежките, клинично значими, има и доброкачествени форми. Клетъчните елементи на съединителната тъкан са фибробласти и техните разновидности (остеобласти, хондроцити, одонтобласти, кератобласти), макрофаги (хистиоцити) и мастни клетки (лаброцити). Извънклетъчният матрикс е представен от 3 вида влакна: колаген, ретикуларен и еластичен. Съединителната тъкан изпълнява пет функции: биомеханична (поддържаща рамка), трофична (метаболитна), бариерна (защитна), пластична (репаративна) и морфогенетична (структурно-образователна).

Тъй като съединителната тъкан съставлява около 50% от телесното тегло и присъства във всички органи и системи, DST е по-често обща, по-рядко локална, с преобладаващо увреждане на всички органи и системи. При наследствени заболявания на съединителната тъкан, причинена от дефект в различни гени, се забелязва подобна клинична картина,

структурни промени, дължащи се на загуба на гликозаминогликани и оксипролин, в резултат на което тъканта губи своята сила и еластичност. Фенотичните и органни прояви зависят от това коя тъкан е по-засегната - гъста или ронлива. Генетично определени черти (вероятно контролирани от един ген) се наричат фени. Всички клинични признаци на DST могат да се разделят на 3 групи според първоначалното вкарване на органи в ембриогенезата: мезо-, екто- и ендодермални аномалии. Мезодермалните аномалии (увреждане на плътно оформената съединителна тъкан) се проявяват чрез промени в скелета и включват астенично физическо състояние, долихостеноза, арахнодактилия, деформация на гръдния кош, гръбначен стълб и череп, плоски крака, готически небце, хипермобилност на ставите. Вариации на кожата (изтъняване, хипереластичност), мускулна и мастна хипоплазия, патология на органите на зрението, нервни и сърдечно-съдови (сърдечни дефекти, пролапси, увеличаване на диаметъра на големи съдове) и дихателни системи, бъбреците са характерни за варианти с първично увреждане на рохкава тъкан. Нарушенията на съединителната тъкан съпровождат много хромозомни и моногенни заболявания (синдром на Даун, синдроми на Аарско-Скот, мукополизахаридози и др.).

DST е аномалия на структурата на тъканите, проявяваща се в намаляване на съдържанието на определени видове колаген или нарушение на тяхното съотношение, което води до намаляване на силата на съединителната тъкан на много органи и системи. Удължение (вмъкване), скъсяване (делеция) на колагеновата верига и различни точкови мутации причиняват нарушено кръстосано свързване в колагеновата молекула, намаляване на неговата термична стабилност, по-бавно образуване, промяна в пост-транслационните модификации и увеличаване на вътреклетъчното разграждане.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан) t

Съединителната тъкан в тялото изпълнява голям брой функции - поддържащи, формиращи, обменни, регулиращи имунния отговор, и са част от почти всички органи и системи. Следователно, наследствените заболявания на структурата и функцията на съединителната тъкан рядко се проявяват като изолирано разстройство. В повечето случаи причината за такива нарушения са мутации на гените, кодиращи структурните протеини на съединителната тъкан (колагени, еластини, тенаскини, фибрилини) или техните регулатори. Структурният или функционален дефицит на тези протеини може да доведе до нарушен синтез, структура, еластични свойства, скорост на обновяване и други свойства на съединителната тъкан.

Как са DST?

Симптоми, често срещани при наследствени заболявания на съединителната тъкан

Тежестта на симптомите при DST е много променлива, варираща от минимално изразена повишена еластичност на кожата и хипермобилност на ставите, до сериозни нарушения, които могат да представляват сериозна заплаха за живота. Пациенти с тези заболявания се наблюдават дълго време при лекари от различни специалности, но далеч не винаги болестите от групата DST се диагностицират своевременно. Разнообразието и продължителността на нарушенията значително намаляват качеството на живот на пациентите. Установяването на правилната диагноза за пациенти с DST позволява да се разработи цялостна програма за лечение, рехабилитация и превенция на специфични усложнения.

Защо ви е необходима консултация с генетик?

Важно е да запомните, че медицинското генетично консултиране се препоръчва за семейства, в които има или са били случаи на ЛСТ.

Комбинацията от характеристики на външния вид и няколко хронични заболявания могат да бъдат прояви на един-единствен патологичен процес. Генетик може да открие наличието на наследствено заболяване, да определи вида на наследството, да оцени риска за потомците.
За пациенти с болести от групата на дисплазията на съединителната тъкан може да се разработи индивидуална програма за динамично наблюдение, рехабилитация и превенция на възможни усложнения, като се вземат предвид клиничните особености и семейната история.

Най-честите заболявания от групата на наследствени заболявания на съединителната тъкан:

Синдром на Марфан
MASS фенотип
Синдром на Ehlers-Danlos
Синдром на Stickler
Синдром на Луис-Дитц (Loeys-Dietz)
Синдром на Бийлс (вродена контрактура арахнодактилия)
Семейна аневризма на аортата или големите артерии
Фамилна патологична кривина на артериите
Несъвършена остеогенеза
Синдром на Алпорт
chondrodystrophy
Еластичен псевдоксант (Pseudoxanthoma elasticum)
Синдром на доброкачествена съвместна хипермобилност

Наследствено заболяване на съединителната тъкан

Дарвин Дж. Прокоп (Дарвин Дж. Прокоп)

Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-често срещаните генетични синдроми. Те включват най-често остеогенеза imperfecta, Ehlers-Danlos и Marfan синдроми.

Класификацията на тези синдроми обикновено се основава на резултатите от McKusick, които анализират признаците, симптомите и морфологичните промени при голям брой пациенти. Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. При пациенти, членове на някои семейства, няма, например, един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенността може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например при някои пациенти в семейството, дислокацията на ставите, характерна за синдрома на Елерс-Данлос, се определя в други, крехкостта на костите, типична за несъвършена остеогенеза, а в третата с един и същ генна дефект, симптомите напълно отсъстват. Поради тези трудности, класификацията на базата на клинични данни в крайна сметка ще трябва да бъде заменена с класификация, основана на резултатите от анализа на молекулни дефекти в отделните гени.

Организация и химичен състав на съединителната тъкан. Съединителната тъкан (или тъканите) има доста неясна дефиниция: извънклетъчни компоненти, които служат като опора и свързват заедно клетки, органи и тъкани. Свързващите тъкани включват главно кости, кожа, сухожилия, сухожилия и хрущял. Те включват такива кръвоносни съдове и синовиални пространства и течности. Всъщност, съединителната тъкан е част от всички органи и тъкани под формата на мембрани и прегради.

Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на филтрат на кръвта, която съдържа почти половината от албумина на тялото. Повечето съединителни тъкани са запълнени или заобиколени от фибрили или колагеновите влакна съдържат протеогликани.

Разликите в съединителната тъкан до известна степен се дължат на леката вариация в размера и ориентацията на колагеновите фибрили. В сухожилията те се събират в дебели паралелни снопчета, в кожата са по-малко подредени. В костите фибрилите са строго организирани около хаверските канали, твърдостта на тази архитектура се дава от хидроксиапатита. Основният колаген от сухожилия, кожа и кости (колаген тип I) се състои от две полипептидни вериги, продукти от различни структурни гени. Разликите между изброените тъкани са до голяма степен свързани с различната експресия на структурните гени от тип I колаген, т.е. различните количества синтезиран колаген, дебелината и дължината на образуваните фибрили и тяхното местоположение.

Някои разлики между съединителните тъкани се дължат на наличието на специфични за тъканите или органите генни продукти. Костите съдържат протеини, които играят важна роля в минерализацията на колаген, аорта-еластин и свързания микрофибриларен протеин, няколко вида колаген и други компоненти. Базовата мембрана, която се намира под всички епителни и ендотелни клетки, съдържа колаген тип IV и други специфични за тъканите макромолекули, докато кожата и някои други съединителни тъкани съдържат малки количества специални видове колаген.

Протеогликановите структури не са добре разбрани. Установени са приблизително пет протеинови ядра и към тях са прикрепени един тип мукополизахариди или няколко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията включват дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат, аорта - хондроитин-4-сулфат и дерматан сулфат, хрущял - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.

Биосинтеза на съединителната тъкан. Синтезът на съединителната тъкан е самостоятелно сглобяване на молекулни субединици с точни размери, форма и повърхностни свойства. Колагеновата молекула е дълга тънка пръчка, състояща се от три α-полипептидни вериги, усукани в твърда въже-подобна структура. Всяка а-верига се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всяка а-верига съдържа около 1000 аминокиселинни остатъци, нейната аминокиселинна последователност може да бъде означена като (-Gly-X-Y-) zzz, където X и Y са всички аминокиселини, с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като трябва да влезе в пространствено ограниченото пространство, в което се сливат трите нишки на тройната спирала. Две а-вериги от тип I колаген са еднакви и се наричат 1 (1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича 2 (1). Някои видове колаген се състоят от три еднакви вериги. Тези части на a-веригите, в които вместо X е пролин или на мястото на Y-хидроксипролин, втвърдяват цялата колагенова молекула и я държат под формата на тройна спирала. Хидрофобните и заредени аминокиселини в позиции X и Y имат формата на клъстери по повърхността на молекулата и определят начина, по който една молекула колаген спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил.

Ако структурата и функцията на колагеновата молекула са доста прости, тогава нейният синтез е много сложен. Протеинът се синтезира под формата на прекурсор, наречен проколаген, чиято маса е около 1,5 пъти по-голяма от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на наличието на допълнителни аминокиселинни последователности в проколагена както в N-, така и в С-края. За образуването на колагенови нишки е необходимо действието на специфична N-протеиназа, която разцепва N-крайните пропептиди и специфична С-протеиназа, която разцепва С-крайните пропептиди. Тъй като про-а-веригите на колаген върху рибозомите се събират, тези вериги проникват в цистерните на грубия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобните "сигнални пептиди" в N-краищата се отцепват и започват редица допълнителни посттранслационни реакции. Остатъците от пролин в позиция Y под действието на специфична хидроксилаза, изискваща аскорбинова киселина, се превръщат в хидроксипролин. Друга хидроксилаза в присъствието на аскорбинова киселина също хидроксилира лизинови остатъци в позиция Y. Необходимостта от аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните не се лекуват със скорбут. Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация, гликозилиране на галактоза или галактоза и глюкоза. Голям богат на маноза олигозахарид се свързва с С-крайните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се приближават една към друга и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато всяка про-а верига съдържа приблизително 100 остатъка на хидропролин, протеинът спонтанно се сгъва, придобивайки конформацията на тройната спирала. Свито, протеинът се трансформира в колаген чрез действието на N- и С-протеинази.

Фибрилите, образувани от самосглобяването на колагенова молекула, имат висока якост на опън и тази сила допълнително се увеличава поради кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между а-веригите на съседни молекули. Първият етап на омрежване е окисляване на аминогрупите от ензима лизин оксидаза в лизинови и хидроксилизинови остатъци с образуването на алдехиди; Последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.

Колагеновите фибрили и влакна във всички тъкани, с изключение на костната тъкан, са стабилни почти целия живот и се разграждат само при гладуване или изчерпване на тъканите. Въпреки това, фибробластите, синовиалните и други клетки са способни да произвеждат колагенази, които разцепват колагеновата молекула в точка около 3/4 от дължината на молекулата от N-края, и по този начин задействат по-нататъшното разрушаване на колагеновите фибрили и влакна от други протеинази. В костите, обаче, непрекъснато настъпва разрушаването и ресинтезата на колагеновите фибрили, което е необходимо условие за костно ремоделиране. По този начин, събирането и запазването на колагеновите фибрили в тъканите изисква координираната експресия на редица гени, чиито продукти са необходими за пост-транслационното образуване на тези фибрили или са включени в метаболизма на колаген.

Сглобяването на тип I колагенови фибрили е подобно на сглобяването на колагенови фибрили тип II в хрущял и колаген от тип III в аортата и кожата. При образуването на не-фибриларни колагени, като тип IV в базалните мембрани, няма разцепване на глобуларни домени в краищата на молекулите. Устойчиви, тези области са включени в самосглобяването на мономерите в плътни мрежи. Еластиновите влакна се опаковат по същия начин. Обаче, еластиновият мономер е единична полипептидна верига без ясна триизмерна структура, самоформиращи се аморфни еластични влакна.

Синтезът на протеогликани е подобен на синтеза на колаген, тъй като той започва със сглобяването на полипептидна верига, наречена протеиново ядро. В цистерните на грубия ендоплазмен ретикулум, протеиновото ядро се модифицира чрез прикачване на остатъци от захари и сулфат, които образуват големи мукополизахаридни странични вериги. След секрецията в екстрацелуларното пространство, протеиновото ядро с неговите мукополизахаридни странични вериги се свързва със свързващия протеин и след това с дълговерижната хиалуронова киселина, образувайки зрял протеогликан с относително молекулно тегло от няколко милиона.

Конструкцията на костта следва същите принципи като събранието на други съединителни тъкани. Първият етап се състои в отлагане на остеоидна тъкан, която се състои предимно от колаген тип I. Освен това, “минерализацията на остеоидната тъкан все още не е напълно изяснена; Специфични протеини, като остеонектин, се свързват със специфични области на колагенови фибрили и след това хелатират калций, като започват минерализация.

Значение за наследствени заболявания. Нашите познания за химията и биохимията на съединителните тъкани не са достатъчно пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните особености на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, ясно е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като всички колагени от тип I се синтезират върху същите два структурни гена, всяка мутация на тези гени трябва да бъде експресирана във всички тъкани, съдържащи колаген тип I. Специфичността на тъканта или органа на заболяването може да бъде обяснена по два начина. Един от механизмите може да бъде, че заболяването се причинява от мутация на ген, експресиран само в една или две съединителни тъкани. Например, при пациенти със синдром на Ehlers-Danlos тип IV, има мутации на проколаген тип III гени, и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъканите, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на болестите е по-фина. Различните части на колагеновите молекули изпълняват различни биологични функции. Така че, ако говорим за колаген от тип I, тогава е необходимо N-крайно разцепване на пропептид за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в снопове и сухожилия. В случай на непълно разцепване на N-пропептиди, протеинът образува тънки фибрили. Следователно, пациенти с такива мутации на проколаген тип I гени, които пречат на ефективното елиминиране на N-пропептиди, трябва да страдат предимно от дислокацията на бедрената и други големи стави. Те рядко имат фрактури, тъй като образуването на гъсти фибри от колаген тип I изглежда по-малко важно за нормалната костна функция, отколкото за нормалната функция на ставните връзки. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други части на проколаген тип I молекула, костната патология може да надделее.

Съвременните данни за химията на матрицата ни позволяват да разберем причините за хетерогенността на симптомите при пациенти със същите генни дефекти. Експресията на колагенен ген или протеогликан зависи от координираната експресия на ензимните гени, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гени от други компоненти на същата матрица. В тази връзка, крайният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от различията в "генетичния фон" на различните индивиди, а именно, разликите в експресията на голямо семейство от други гени, чиито продукти засягат едно и също структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическо натоварване, наранявания, хранене и хормонални аномалии. Следователно, съществува широка основа за променливостта на клиничните прояви при пациенти със същия дефект.

Откриване на молекулни дефекти. За да се идентифицира молекулярния дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия. Една от причините за това е, че при двама несвързани пациенти, дори и при идентични клинични симптоми, молекулните дефекти са различни. Втората причина се свежда до факта, че протеините и протеогликаните на съединителната тъкан са големи молекули, които трудно се превеждат в разтвор и се получават в чиста форма. Освен това, при пациенти с дефект, синтезът определя синтеза на анормален, бързо разграждащ се протеин. Следователно, при анализа на тъканите е трудно да се установи кой конкретен ген продукт е абнормен. Третата причина е големият размер на гените на матричните компоненти. В случая на проколаген тип I, про-ал (1) -генен верига се състои от 18 000 базови двойки, и про-а2 (1) -генен верига от 38 000 двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са сходни по структура. С помощта на наличната понастоящем рекомбинантна ДНК технология, определянето на местоположението на мутацията на една или няколко бази е задача на невероятна трудност. Въпреки това, новите методи вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан, DST) е група от нозологични форми, които съчетават участието в патогенезата на ензимните системи и структурните протеини на съединителната тъкан, предимно свързани със синтеза и метаболизма на колагена.

Всички наследствени или вродени заболявания на съединителната тъкан могат да се разделят на диференцирана дисплазия на съединителната тъкан, които имат определен тип наследяване и очертани клинични симптоми (Marfan, Ehlers-Danlos, Alport (виж 15-та глава), несъвършена остеогенеза, разновидности на хондро-дисплазия) и недиференцирани дисплазия на съединителната тъкан (NDCT), която включва много варианти без ясно определени симптоми. Терминът "дисплазия" означава нарушение на образуването на органи и тъкани в ембрионалния и постнаталния период. Тъй като съединителната тъкан е около 50% от телесното тегло, DST често е по-често срещана, по-рядко локална, с преобладаващо увреждане на всички органи и системи.

При наследствени заболявания на съединителната тъкан, причинени от дефект на различни гени, се появяват подобни клинични симптоми, структурни промени се дължат на загуба на гликозаминогликани и хидроксипролин, в резултат на което съдържанието на хиалуроновата киселина в съединителната тъкан намалява, губи своята сила и еластичност. Фенотипните и органни прояви зависят от това коя тъкан е по-силно засегната - гъста или хлабава.

Лезията на плътна, образувана съединителна тъкан се проявява със структурата на скелета и включва астенично тяло, дихеостомия, арахнодактилия, деформация на гръдния кош и гръбначния стълб и плоски стъпала. Варианти с преобладаващо увреждане на тъкани се характеризират с промени в кожата (изтъняване, хипереластичност), намаляване на мускулната маса, патология на органите на зрението, нервна, сърдечно-съдова и дихателна система, бъбреци, нарушено възстановяване на тъканите.

Етиологичното лечение, като правило, не е развито. Принципите на терапията са сходни и са насочени към подобряване на метаболитните процеси в съединителната тъкан.

Наследствено заболяване на съединителната тъкан. Болест на Марфан, мукополизахаридози.

Наследствена дисплазия на съединителната тъкан е хетерогенна група от моногенни заболявания, причинени от наличието на мутации в гените на екстрацелуларните матрични протеини или ензими на тяхната биосинтеза, както и в гени, участващи в регулирането на морфогенезата на съединителната тъкан. Много от тези заболявания са наследени по автозомно доминиращ начин. Повечето от тях се характеризират с ясно изразен плейотропизъм, т.е. включването на няколко системи, тъкани или органи в патологичния процес.

Болестта на Марфан. Това е наследствено заболяване, което се характеризира с увреждане на съединителната тъкан. При това заболяване аномалиите в развитието засягат опорно-двигателния апарат, органите на зрението, белодробните и сърдечно-съдовите системи. Рискът от усложнения от това заболяване зависи от това колко тежки са аномалиите. Основната опасност е внезапното разкъсване на аортата, което може бързо да доведе до смърт. Разкъсването на аортата е по-вероятно по време на активно упражнение.

Причината за развитието на синдрома на Марфан е промяна в гена, който е отговорен за съединителната тъкан. Дефектният ген при различни пациенти се проявява по различни начини и в различна степен. Генна мутация може да възникне поради следните причини:

наследява болестта от родителя;

мутация може да възникне по време на оплождането на яйцата;

възможна е спонтанна деформация на ген (около 25% от случаите);

увеличаване на възрастта на бъдещия баща (над 35 години) увеличава вероятността за раждане на дете с синдром на Марфан.

Клиничните прояви на синдрома на Марфан са разнообразни. Симптомите могат да бъдат леки или дори деактивирани. Симптомите се проявяват главно с възрастта на човека. Признаците на синдрома на Марфан са както следва.

1. Скелетът. Най-важните симптоми за диагностициране на синдрома на Марфан са нарушения в развитието на опорно-двигателния апарат. Човек е висок (издължената форма на костите на тялото, краката и ръцете, пръстите, могат да бъдат непропорционално дълги) и тънки. Човек обикновено има дълъг тесен поглед. Промени в гръдната кост - гърдите могат да излизат или да имат зигзагообразна форма. Може да има и сколиоза и плоски стъпала.

2. Очи. В повечето случаи очната леща се измества. Отместването може да бъде както минимално, така и изразено. Като усложнение - възможно отлепване на ретината. Много голям брой пациенти са късоглед.

3. Сърдечно-съдова система. Ако има дефект в съединителната тъкан, аортната стена е отслабена и може да се разтегне, което може да доведе до аневризма (изпъкване в стената на кръвоносния съд). Понякога се случва аортна дисекация, а след това кръвта изтича между слоевете на стената. Също и при синдрома на Марфан може да има дефекти в сърдечните клапи. Аортна (разположена на изхода на сърцето в аортата) и митралната (между лявото предсърдие и лявата камера) клапаните могат да изтекат кръв, възможно е клапата да се отклони обратно.

4. Централна нервна система. При синдрома на Марфан дура матерът е отслабен и изтеглен. Самата дура матер е мембрана, обграждаща мозъка и гръбначния мозък, тя е представена от съединителна тъкан. Този процес на отслабване на дура матер се нарича дурална ектазия. Такива нарушения в нервната система могат да доведат не само до дискомфорт, но и до коремна болка или болка в краката.

5. Кожа. По принцип, пациентите разтягат кожата без увеличаване на телесното тегло. Този знак може да се появи на всяка възраст. Съществува риск от ингвинална или коремна херния.

6. Белодробна система. При пациенти с синдром на Marfan е възможен спонтанен пневмоторакс - когато кисти, пълни с течности, се разкъсат в белите дробове.

Лечението, предимно симптоматично, е насочено към облекчаване на проявите на заболяването. Невъзможно е да се лекува болестта, така че пациентите се освобождават от симптомите. При значителни дефекти на гръбначния стълб, краката и гърдите се извършват редица сложни стъпки по стъпка.

Прогнозата на заболяването е свързана с тежестта на сърдечносъдовите заболявания. Трябва да се добави, че образуването на аортна недостатъчност може да се появи при пациенти на възраст над 50-80 години. Понякога се образува подостра бактериална ендокардит.

Мукополизахаридозите са наследствени заболявания на съединителната тъкан, основани на промени в метаболизма на киселите мукополизахариди (кисели гликозаминогликани). Клинично се характеризира с комбинирано увреждане на мускулно-скелетната система, вътрешните органи, очите и нервната система. РАЗПРЕДЕЛИТЕ 8 ТИПА. Мукополизахаридоза тип I-H Признаците на заболяването се появяват още през първата година от живота, а с 1-2 години всички клинични прояви са доста изразени. Има скафоцефалия, груби черти, шумно дишане на устата, причинено от аденоиди и дефекти на лицето и носа. Постепенно се наблюдава забавяне на растежа, образуват се неравномерни физически и скелетни деформации: шията е къса, долните ребра са изпъкнали, наблюдава се кифоза на гръдния и гръбначния стълб, лопатките са високи, четките са широки, V палецът е къс, извит. Флексивните контрактури постепенно се развиват, първо на раменните и лакътните стави, малко по-късно на ставите на долните крайници, в резултат на което пациентите вървят на пръсти на извити крака. Поради слабостта на коремната стена и значителната хепатоспленомегалия, коремът се увеличава. Поражението на съединителната тъкан се проявява чрез пъпна и ингвинална херния, хидроцеле, промени в сърцето. Разкрити са промени в окото: непрозрачност на роговицата с различна тежест, често увеличаване на размера на роговицата, вродена глаукома. Наблюдавана загуба на слуха. Характеризира се с прекомерното развитие на космената коса. С възрастта умствената изостаналост нараства до държавата. мукополизахаридоза тип II (синдром на Гюнтер). Клиничните симптоми се появяват по-късно от синдрома на Gurler и са по-слабо изразени. Момчетата са по-често болни. Характеризира се с груби черти на лицето, скафоцефалия, шумно дишане, нисък груб глас, чести настинки. Кифозата обикновено не се развива; след 3-4 години липсва координация на движенията - походката става тромава, децата често падат по време на ходене, поведението им се променя, прогресивна загуба на слуха, нодуларни поражения на кожата на гърба, остеоартрит и малка хепатоспленомегалия. В по-възрастна възраст се наблюдава леко замъгляване на роговицата Mucopolysaccharidosis тип 3. След раждането за 3-5 години, детето се развива нормално, но в някои случаи има неудобна походка, затруднено преглъщане. Първите симптоми на заболяването под формата на нарушения на съня се появяват при деца на възраст над 3 години. Апатията постепенно се развива, интересът към играчките намалява, психомоторното забавяне, нарушенията на речта, чертите на лицето стават груби. Появяват се инконтиненция на урината и изпражненията, децата престават да разпознават другите. Има също забавяне на растежа, контрактура на ставите. IV. Децата се раждат без признаци на болест. Първите симптоми се появяват на възраст от 1-3 години, а до 7-8 години клиниката вече е напълно изразена. Наблюдава се рязко забавяне на растежа, несъразмерна физика, груби черти, деформация на гръдния кош, кифоза или сколиоза на гръдния и лумбалния отдел, контурите се появяват в лакътя, рамото, коленните стави, валгусната деформация на долните крайници. Кожата е удебелена, еластичността е намалена. Често се открива пъпна и ингвинална херния, дивергенция на мускулите на ректуса на корема. Често се наблюдава намаляване на слуха, дистрофични процеси в роговицата. Почти всички пациенти, които живеят до 20-годишна възраст, развиват глухота. Не се намалява интелекта, мукополизахаридоза тип 6. Първите симптоми се появяват при деца над 2 години. Характеризира се със забавяне на растежа, груби черти, малък размер на горната челюст, къс врат, къса ключица. Отбелязани са контрактури на ставите на горните крайници, появяват се контрактури в ставите на долните крайници, счупени.Диагностиката се основава на клинични прояви, рентгенови данни, определяне на екскрецията на гликозаминогликани с урината, изследване на активността на специфични ензими на клетъчната култура (кожни фибробласти и левкоцити), околоплодна течност. Симптоматично лечение. В същото време, пациентите се наблюдават от различни специалисти - хирурзи (премахване на хернии), ортопеди (ортопедична корекция на нарушения на опорно-двигателния апарат), педиатри (поради чести остри респираторни инфекции, сърдечно-съдова недостатъчност), оториноларинголози (поради нарушения на слуха, хронични) отит и синузит), офталмолози, неврохирурзи и невропатолози.Използване за лечение на хормонални лекарства (кортикотропин, глюкокортикоиди, тироидин), витамин А, плазмени кръвопреливания, SIC декстран-70 води само до временно uluchsheniyu.Prognoz всички форми неблагоприятна, тъй като промените в скелета, дисфункцията на различни органи и системи нарастват с възрастта.

84. Наследствени синдроми (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Синдром на Рет -

Прогресивното дегенеративно заболяване на ЦНС, вероятно генетичен произход, се среща главно при момичета

Симптоми на синдрома на Rett:

В пред-и перинаталните периоди, през първата половина от живота, развитието се оценява като нормално. В много случаи обаче се наблюдава вродена хипотония, леко забавяне във формирането на основни двигателни умения. Началото на заболяването от 4 месеца. до 2,5 години, но най-често се появява на възраст от 6 месеца. до 1,5 години. Като описват психопатологичния процес при синдрома на Рет, някои автори говорят за "деменция", други за неравномерността на психичните разстройства.

В хода на заболяването се разграничават 4 етапа:

Етап I (детска възраст 6-12 месеца): слабост на мускулния тонус, бавен растеж на дължината на ръцете, краката, обиколката на главата.

Етап II (възраст 12-24 месеца): атаксия на торса и походката, размахване и потрепване на движенията на ръцете, необичайно свирене.

Етап III: загуба на придобити умения, способност за игра, комуникация (включително визуална).

Етап IV: разпадането на речта, появата на ехолалия (включително ретардираните), злоупотребата с местоимения.

Първият етап е стагнация. Включва забавяне на психомоторното развитие на детето, забавяне на растежа на главата, загуба на интерес към игрите, дифузна мускулна хипотония.

Вторият етап - регресията на невропсихичното развитие - е придружен от пристъпи на тревожност, "неутешими вик", нарушения на съня. В рамките на няколко седмици детето губи придобити умения, спира да говори. Какво често се тълкува погрешно като аутизъм. Появяват се стереотипни движения - „измиване на ръцете”, стискане, стискане, смучене и хапане на ръцете, потупване по гърдите и лицето, атаксия и апраксия. Балансът при губене на ходене, загубата на способността за ходене. Повече от половината деца имат анормално дишане под формата на апнея до 1-2 минути, редуващи се с периоди на хипервентилация. Дихателните нарушения се наблюдават по време на будност и отсъстват по време на сън. 50-80% от момичетата със синдром на Rett имат различни видове епилептични припадъци, които са трудни за лечение с антиконвулсанти. Най-често това са генерализирани тонично-клонични припадъци, сложни и прости парциални припадъци, капки атаки.

След регресионната фаза започва третият етап - псевдостационарен, обхващащ дълъг период от предучилищна и ранна училищна възраст. Състоянието на децата е относително стабилно. На преден план са дълбоката умствена изостаналост, гърчове, екстрапирамидни нарушения на мускулната дистония, атаксия и хиперкинеза. Атаките на тревожност не са отбелязани.

В края на първото десетилетие на живота започва четвъртият етап - развитието на двигателните нарушения. Пациентите стават обездвижени, спастичността се увеличава, мускулните атрофии, вторичните деформации - сколиозата, вазомоторните нарушения се проявяват предимно в долните крайници. Характеризира се със забавяне на растежа без забавяне в пубертета. Има тенденция за развитие на кахексия. Конвулсивните припадъци са редки. При пациенти със синдром на Рет, на фона на пълното разпадане на всички сфери на дейност, емоционалната комуникация и привързаността са най-дълги, съответстващи на нивото на тяхното умствено развитие. Лечение на синдром на Rett: По-симптоматично. Избраното лекарство е бромокриптин или перлодел. При наличие на конвулсивни припадъци се препоръчват антиконвулсанти. Семейна терапия е подходяща. Необходим е широк образователен подход, за да се подпомогне развитието на адаптивни умения.

Синдромът на Мартин-Бел е наследствено заболяване.

Развитието на синдрома е свързано с експанзията на единични тринуклеотиди (ХСН) в Х-хромозомата и води до недостатъчна експресия на белтъка на FMR1, който е необходим за нормалното развитие на нервната система.

Хромозомният синдром на Fragile X се развива като резултат от мутацията на FMR1 гена в X хромозомата. Мутациите в този ген се срещат при приблизително един на 2000 мъже и при един на 259 жени. Разпространението на самото заболяване е приблизително 1 на 4 000 мъже и 6 000 жени [2] Разширяването на повтарящите се кодони на ХСН води до хиперметилиране на ДНК в промотора на ген FMR1 и в резултат на действителното прекратяване на неговата експресия. е причината за образуването на мястото на чупливост на Х хромозомата. За този цитогенетичен признак синдромът на Мартин - Бел получава второто си име - синдром на крехкото X. Мутацията на FMR1 гена води до потискане на транскрипцията на FMR1 протеина. При здрави индивиди се счита, че FMR1 регулира значителна популация на мРНК: FMR1 играе важна роля в обучението и паметта, а също така участва в развитието на аксони, образуването на синапси и появата и развитието на невралните връзки. Наследяване Хроничният Х-хромозомен синдром е свързано с пола доминиращо заболяване с намалено проникване. Мъжете имат една Х хромозома, съответно, ако съдържа мутант алел, носителят развива заболяване. Жените носят две Х-хромозоми, така че шансът им за нормален алел се удвоява. Жена с мутантния FMR1 ген може да има симптоми на заболяването или да бъде здрава. Независимо от факта, че втората Х хромозома може да служи като резервна, само една Х-хромозома е активна във всяка отделна клетка, поради X инактивиране Човек с крехка Х хромозома не може да го прехвърли на никой от синовете си, само на всички дъщери. Жена с една мутантна хромозома има същия шанс да я предаде и на двете дъщери и синове с 50% шанс. Наследяването на крехкия Х-хромозомен синдром обикновено се увеличава с всяко ново поколение, което се нарича парадокс на Шерман Патогенеза Това заболяване принадлежи на разширяващи се заболявания (експанзията е рязко увеличаване на броя копия на повторни раздели на ДНК-молекулата (повторенията) при индивидите в следващите поколения). Феноменът на разширяване на броя на тринуклеотидните повторения (ХСН) за първи път е открит само по време на молекулярно-генетичното изследване на този синдром, като преди това диагнозата на Мартин-Бел се основава на клинични и генеалогични данни и резултати от цитогенетични изследвания на клетки на пациент, отглеждани на специална среда с дефицит на фолиева киселина. В случай на откриване на X-хромозома в локуса Xq27.3, диагнозата на синдрома е без съмнение Клинична картина Бебетата се раждат с голямо телесно тегло - от 3,5 до 4 кг. Първият признак, който прави болестта подозрителна, е макроорхизъм при липса на ендокринна патология. Има и някои фенотипни признаци: голяма глава с високо и широко чело, дълга лице с уголемена брадичка, донякъде сплескана средна част на лицето, тъпа, леко клювовидно извита върха на носа. Ушите са големи, понякога изпъкнали, ниски. Ръцете и краката са широки, дисталните фаланги на пръстите са също широки, ставите имат повишена подвижност. Кожата често е хипереластична. Често има светли цветни ириси, руса коса. Всички признаци не се появяват непременно - може да има един или няколко.Неврологичните симптоми не са специфични, то се определя като при всички деца с умствена изостаналост. Някаква мускулна хипотония се наблюдава. Може да има и окуломоторни, пирамидални и екстрапирамидни нарушения.Основният симптом на синдрома е интелектуална хипоплазия и особена реч. Такива пациенти говорят бързо, объркано, има изразена ехолалия и персеверация (мърморене на речта). Може да има и поведенчески разстройства под формата на агресивност, моторно разстройство. Като една от честите психопатологични особености се забелязват симптоми, подобни на шизофрения, включително скачане, пляскане на ръце, обрати около оста, треперене на ръцете, "манежни" тичане, различни гримаси, монотонен хленч. В допълнение към описаните по-горе, тези деца могат да имат признаци на ранен детски аутизъм. крехките Х хромозоми се диагностицират чрез определяне на броя на повторенията на TFH и техния статус на метилиране, използвайки ендонуклеазна рестрикция и южно блотиране. Няма надежда за крехък Х-хромозомен синдром, но се надяваме, че по-нататъшните изследвания на причините за заболяването ще осигурят нови възможности за лечение. Понастоящем симптомите могат да бъдат облекчени чрез когнитивно-поведенческа терапия, специфично обучение, медикаменти и, ако е необходимо, лечение на физически аномалии. Лицата, които имат случаи на хроничен Х-хромозомен синдром в семейството, трябва да получават генетично консултиране при планиране на бременността, тъй като експериментът е открил несигурност в среда, която е бедна на фолати, и е предложено лечението на тези деца с фолиева киселина. възрастни: агресията изчезва, повишава се вниманието, подобряват се подвижността и речта и се опитват да лекуват такива пациенти с психостимуланти.

Синдромът на Карнеги е наследствено заболяване, проявяващо се с умствена изостаналост и множество аномалии в развитието. Честотата на заболяването е приблизително 1 на 10 000 [1] Микроцефалия (намаляване на размера на черепа с повече от 10% от възрастовата норма); Брахицефалия (съкращаване на черепа в сагитална посока, водещо до напречен размер на главата и надлъжна редукция); дълги извити мигли; деформирани уши; малък нос, отворени ноздри, атрезия джоан; тънка горна устна; високото небце или небцето; миопия, страбизъм, астигматизъм, атрофия на зрителния нерв, колобома на зрителния нерв, малки ръце и крака, отсъствие или значително недоразвитие на проксималните крайници, което води до прилепване на ръцете и краката към тялото, намалявайки броя на пръстите; Вродени малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, пилорична стеноза, крипторхизъм) и др. [5] При всички пациенти има изоставане в растежа, дълбоко психично състояние Talosto; рецидиви респираторни инфекции са типични. Съществуват два варианта на синдрома: първият (класически) с тежка пренатална хипоплазия, значително забавяне на физическото и интелектуалното развитие, дефекти на развитието; втората - с подобни лицеви и малки скелетни аномалии, но гранични психомоторни забавяния и отсъствие на груби дефекти в развитието

Синдром на Prederder - Villi е рядко наследствено заболяване, причинено от отсъствието на бащино копие на хромозома 15q11-13. В тази област на хромозома 15 има гени, които се регулират от геномно отпечатване. Повечето случаи са спорадични, за редки описани семейни случаи е характерно не-менделското наследяване. Честотата на поява е 1: 12 000–15 000 живородени бебета.

Характеристики на раждането: ниска подвижност на плода;

често - неправилно положение на плода;

дисплазия на тазобедрената става

затлъстяване; склонност към преяждане (най-често се проявява с 2-та година);

намален мускулен тонус (хипотония); намалена координация на движенията;

малки ръце и крака, нисък ръст;

сколиоза (изкривяване на гръбначния стълб);

намалена костна плътност;

гъста слюнка; лоши зъби;

намалена функция на половите жлези (хипогонадизъм); като резултат, като правило, безплодие;

забавяне на речта, умствено изоставане; изоставане в усвояването на общи и фини двигателни умения.

по-късно пубертет.

Външни признаци: при възрастни носът се изразява; челото е високо и тясно; очите обикновено са с форма на бадеми; устните са тесни.

Като правило, не повече от пет от горните симптоми се появяват при пациенти.

Синдромът на Ангелман Indrom Angelman (SA) е неврогенетично заболяване, характеризиращо се с интелектуално и физическо забавяне, нарушения на съня, гърчове, конвулсии, резки движения (особено аплодисменти), чести безсмислен смях или усмивка и, като правило, хората с СА изглеждат много SA е класически пример за геномно отпечатване, защото обикновено се появява в резултат на заличаване или инактивиране на гени върху копие от хромозома 15, наследено от майката, докато активността на родителя е активна. Копие (чиято последователност може да е нормална) не влияе на функционирането на тялото.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Дарвин Дж. Прокоп

Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-често срещаните генетични синдроми. Те включват най-често несъвършена остеогенеза, синдроми на Ehlers-Danlos и Marfan.

Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. При пациенти, членове на някои семейства, няма, например, един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенността може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например при някои пациенти в семейството, дислокацията на ставите, характерна за синдрома на Елерс-Данлос, се определя в други, крехкостта на костите, типична за несъвършена остеогенеза, а в третата с един и същ генна дефект, няма никакви симптоми. Поради тези трудности, класификацията на базата на клинични данни в крайна сметка ще трябва да бъде заменена с класификация, основана на резултатите от анализа на молекулни дефекти в отделните гени.

Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на филтрат на кръвта, която съдържа почти половината от албумина на тялото. Повечето съединителни тъкани са запълнени или заобиколени от колагенови фибрили или влакна (Таблица 319-1) и съдържат протеогликани.

Таблица 319-1. Състав на съединителната тъкан в различни органи

Протеогликанските структури не са добре разбрани. Установени са приблизително пет протеинови ядра и към тях са прикрепени един тип мукополизахариди или няколко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията включват дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат, аорта - хондроитин-4-сулфат и дерматан-сулфат, хрущял - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.

Биосинтеза на съединителната тъкан. Синтезът на съединителната тъкан е самостоятелно сглобяване на молекулни субединици с точни размери, форма и повърхностни свойства. Молекулата на колаген е дълъг тънък прът, състоящ се от три α-полипептидни вериги, усукани в твърда въже-подобна структура (Фиг. 319-1). Всяка р-верига се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всяка верига съдържа около 1000 аминокиселинни остатъка, нейната аминокиселинна последователност може да бъде означена като (-Gly-X-Y-) zzz, където X и Y са аминокиселини с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като трябва да влезе в пространствено ограниченото пространство, в което се сливат трите нишки на тройната спирала. Двете вериги от колаген тип I са едни и същи и се наричат? 1 (1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича? 2 (1). Някои видове колаген се състоят от три еднакви? Тези части от веригите, в които вместо X е пролин или на мястото на Y-хидроксипролин, втвърдяват цялата колагенова молекула и я задържат под формата на тройна спирала. Хидрофобните и заредени аминокиселини в позиции X и Y имат формата на клъстери по повърхността на молекулата и определят начина, по който една молекула колаген спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил (виж Фиг. 319-1).

Фиг. 319-1. Схематично представяне на синтеза на тип I колагенови фибрили във фибробласт.

Вътреклетъчните стадии на сглобяването на проколагенната молекула (а): хидроксилиране и гликозилиране на про-а-веригите започва скоро след като техните N-краища проникнат в грубия ендоплазмен ретикулум в цистерни и продължават след като се образуват с-пропептиди от три вериги и между тях се образуват дисулфидни връзки. Разцепване на проколагена с образуване на колаген, самосглобяване на колагенови молекули в свободно съседни нишки и тяхното омрежване в фибрили (б): пропептидното разцепване може да се случи във фибробластни крипти или на известно разстояние от клетката (възпроизведени с разрешение от Prockop и Kivinkko).

Ако структурата и функцията на колагеновата молекула са доста прости, тогава нейният синтез е много сложен (виж фиг. 319-1). Протеинът се синтезира под формата на прекурсор, наречен проколаген, чиято маса е около 1,5 пъти по-голяма от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на присъствието в проколагена на допълнителни аминокиселинни последователности и при N-, и в С-края. За образуването на колагенови нишки е необходимо действието на специфична N-протеиназа, която разцепва N-крайните пропептиди и специфична С-протеиназа, която разцепва С-крайните пропептиди. Тъй като сглобяването на про -? - веригите от колаген върху рибозомите, тези вериги проникват в цистерните на грубия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобните "сигнални пептиди" в N-краищата се отделят и започват редица допълнителни посттранслационни реакции. Остатъците от пролин в позиция Y под действието на специфична хидроксилаза, изискваща аскорбинова киселина, се превръщат в хидроксипролин. Друга хидроксилаза в присъствието на аскорбинова киселина също хидроксилира лизиновите остатъци в позиция Y. Необходимостта от аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните не се лекуват със скорбут (вж. Глава 76). Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация, гликозилиране на галактоза или галактоза и глюкоза. Голям богат на маноза олигозахарид се свързва с С-крайните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се приближават една към друга и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато всяка про-а-верига е около 100 остатъка от хидропрола, протеинът спонтанно се нагъва, придобивайки конформацията на тройната спирала. Нагънат, протеинът под действието на N- и С-протеиназите се превръща в колаген.

Фибрилите, образувани от самосглобяването на колагеновата молекула имат висока якост на опън и тази сила се увеличава допълнително поради кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между а-веригите на съседни молекули. Първият етап на омрежване е окисляване на аминогрупите от ензима лизин оксидаза в лизиновите и хидроксилизинови остатъци с образуването на алдехиди; Последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.

Конструкцията на костта следва същите принципи като събранието на други съединителни тъкани (виж също глава 335). Първият етап се състои в отлагането на остеоидна тъкан, която се състои главно от колаген тип I (вж. Фиг. 319-1). Освен това, “минерализацията на остеоидната тъкан все още не е напълно изяснена; Специфични протеини, като остеонектин, се свързват със специфични области на колагенови фибрили и след това хелатират калций, като започват минерализация.

Значение за наследствени заболявания. Нашите познания за химията и биохимията на съединителните тъкани не са достатъчно пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните особености на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, ясно е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като всички колагени от тип I се синтезират върху същите два структурни гена, всяка мутация на тези гени трябва да бъде експресирана във всички тъкани, съдържащи колаген тип I. Специфичността на тъканта или органа на заболяването може да бъде обяснена по два начина. Един от механизмите може да бъде, че заболяването се причинява от мутация на ген, експресиран само в една или две съединителни тъкани. Например, при пациенти със синдром на Ehlers-Danlos тип IV, има мутации на проколаген тип III гени, и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъканите, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на болестите е по-фина. Различните части на колагеновите молекули изпълняват различни биологични функции. Така че, ако говорим за колаген тип I, отстраняването на N-крайните пропептиди е необходимо за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в снопове и сухожилия. В случай на непълно разцепване на N-пропептиди, протеинът образува тънки фибрили. Следователно, пациенти с такива мутации на проколаген тип I гени, които пречат на ефективното елиминиране на N-пропептиди, трябва да страдат основно от изкълчване на бедрената и други големи стави. Те рядко имат фрактури, тъй като образуването на гъсти фибри от колаген тип I изглежда по-малко важно за нормалната костна функция, отколкото за нормалната функция на ставните връзки. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други части на проколаген тип I молекула, костната патология може да надделее.

Съвременните данни за химията на матрицата ни позволяват да разберем причините за хетерогенността на симптомите при пациенти със същите генни дефекти. Експресията на колагенен ген или протеогликан зависи от координираната експресия на ензимните гени, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гени от други компоненти на същата матрица. В тази връзка, крайното въздействие на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в "генетичния фон" на различните индивиди, а именно от разликите в експресията на голямо семейство от други гени, чиито продукти засягат това същата структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическо натоварване, наранявания, хранене и хормонални аномалии. Следователно, съществува широка основа за променливостта на клиничните прояви при пациенти със същия дефект.

Откриване на молекулни дефекти. За да се идентифицира молекулярния дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия (Фиг. 319-2). Една от причините за това е, че при двама несвързани пациенти, дори и при идентични клинични симптоми, молекулните дефекти са различни. Втората причина се свежда до факта, че протеините и протеогликаните на съединителната тъкан са големи молекули, които трудно се превеждат в разтвор и се получават в чиста форма. Освен това, при пациенти с дефект, синтезът определя синтеза на анормален, бързо разграждащ се протеин. Следователно, при анализа на тъканите е трудно да се установи кой конкретен ген продукт е абнормен. Третата причина е големият размер на гените на матричните компоненти. В случая на проколаген тип I, генът на про-ал (1) - веригата се състои от 18 000 базови двойки, а генът pro-a2 (1) -ланчева верига се състои от 38 000 двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са сходни по структура. С помощта на наличната понастоящем рекомбинантна ДНК технология, определянето на местоположението на мутацията на една или няколко бази е задача на невероятна трудност. Въпреки това, новите методи вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.

Общи прояви. Терминът "остеогенеза imperfecta" се отнася до наследствени аномалии, причиняващи чупливост на костите (Фиг. 319-3). Диагностика на устата

Фиг. 319-2. Приблизителна локализация на мутациите в структурата на проколаген тип I.

„Римските цифри означават специфичен тип синдром на Ehlers-Danlos (SED) или несъвършена остеогенеза (НО), обсъден в текста. Екзоните, в които се срещат специфични делеции, са номерирани в посока от 3'- до 5'-края на гена. Други делеции са посочени чрез приблизителния брой на изгубените аминокиселини; "АА 988" означава, че глициновият остатък в позиция 988А 1-верига е заместен с цистеин. Както се съобщава в текста, мутация на Pro21 означава вмъкване на 38 базови двойки в допълнителна последователност и се открива при пациенти с атипичен синдром на Marfan (CM); Pro2 ^ looaas означава делеция на около 100 аминокиселини в случая на а вариант на остеогенеза imperfecta тип II.

Pro-a ^ - мутация, водеща до скъсяване на npo-al-веригата; про- (^ - мутация, водеща до съкращаване на ^ 1-a-a2-веригата; про-а! 5 - мутация, водеща до появата на цистеинов остатък; про-а ':

ma "е мутация, водеща до прекомерно съдържание на маноза в една или и двете про-а вериги; pro-a2" е неизвестна структурна мутация, която пречи на разцепването на веригата с N-протеиназа; pro-a21 '- мутация, водеща до удължаване на про-а2 веригата; pro-c ^ 0 - мутация, която променя структурата на С-терминалния пропептид на про-а2-веригата (модифицирана и възпроизведена с разрешение от Prockop и Kivirikko).

Фиг. 319-3. 21-месечно момче с остеогенеза imperfecta тип III. Детето страда от множество фрактури на ръцете и краката. Той е хомозиготен за изтриване на 4 базови двойки в гените на pro-a2 (1) веригите, което е довело до промяна в последователността на последните 33 аминокиселини в тези протеини. В това отношение, pro-a2 (1) -цепите не се затварят с pro-a1 (I) -веригите и единствената форма на проколагена от тип I изглежда е тример на про-ал (I) -веригите, в които С-крайните области остават разклонени ( възпроизвеждат чрез елиминиране на други наследствени дефекти или влияния на фактори на околната среда, причиняващи остеопения или остеопороза, и идентифициране на ефектите на мутациите в няколко вида съединителна тъкан. Повишената чупливост на костите обикновено се придружава от симптоми като синя склера, глухота, нарушена зъби. Тези признаци могат да се определят индивидуално или заедно (таблица 319-2), за да се установи диагнозата в ранна детска възраст, достатъчно е да се открие комбинация от синя склера и фрактури, както и да се определи комбинацията от фрактури с характерни аномалии на зъбите (несъвършена дентиногенеза). Някои специалисти придават диагностично значение на комбинацията от крехкост на костите с ранна глухота при пациент или членове на неговото семейство, докато други диагностицират само въз основа на костната чупливост, която не може да се отдаде на eshnimi фактори (като малко физическа активност или намалена мощност) или с други наследствени синдроми, скелетни дисплазии като (таблица. 319-3). Тъй като някои членове на семейството нямат фрактури преди постменопауза, леките форми на заболяването могат да бъдат неразличими от постменопаузалната остеопороза. Някои индивиди с остеопороза могат да бъдат хетерозиготни носители на генни дефекти, които причиняват несъвършенство на остеогенезата в хомозиготи. В тази връзка е препоръчително да се включи постменопаузална остеопороза в спектъра на същите заболявания, които включват несъвършена остеогенеза.

За класификацията на остеогенезата imperfecta се използва класификацията, предложена от Sillence (виж Таблица 319-2). Тип I се среща с честота приблизително 1:30 000. Това е леко или умерено заболяване, наследено като автозомно доминантна черта в комбинация със синя склера. Най-тежкото заболяване е тип II. Типове III и IV са междинни по тежест между типове I и II.

Аномалии на скелета. При заболяване от тип I чупливостта на костите може да бъде тежка, което ограничава физическата активност на пациента или е толкова незначително, че пациентът изобщо не изпитва никакъв дискомфорт. При тип II, костите и други видове съединителна тъкан са толкова крехки, че смъртта настъпва дори в маточния период, при раждане или през първите няколко седмици след раждането на детето. В случай на заболяване III и IV, многобройни фрактури, които се появяват дори с минимални физически ефекти, могат да доведат до забавяне на растежа и костни деформации. При много пациенти, фрактури особено често се срещат в детска възраст; след периода на пубертета честотата им намалява, а по време на бременността и след менопаузата отново се увеличава. Тежката кифосколиоза може да предизвика респираторни нарушения и предразполага към белодробни инфекции. Костната плътност се намалява, но мненията се различават по специфични морфологични нарушения. Общото впечатление е, че заздравяването на фрактури се случва нормално. При някои пациенти със сравнително леки симптоми, черепът има много вдлъбнатини, очевидно поради малки осифицирани огнища.

Таблица 319-2. Класификация на остеогенезата несъвършена въз основа на клинични прояви и начин на наследяване (по Sillence)

Забележка. AD - автозомно доминантна; AR - автозомно рецесивен; С - спорадичен.

Таблица 319-3. Частична диференциална диагноза на остеогенезата imperfecta

Източник: модифициран от Smith et al., P. 126.

Очни симптоми. Цветът на склерата варира от нормално до леко синкаво или от синкаво-сиво до светлосиньо. Синьото се дължи на изтъняване или прозрачност на колагеновите влакна на склерата, през които се вижда хороидеята. Други очни симптоми се откриват в редица пациенти. В някои семейства синята склера може да бъде наследствена черта без увеличаване на костната чупливост.

Несъвършена дентиногенеза. Емайлът на твърда зъбна плоча е относително нормална, но зъбите са кехлибарени, жълтеникаво-кафяви или полупрозрачни, синкаво-сиви, поради неправилни отлагания на дентина. Зъбите на бебетата обикновено са по-малки от нормалните, а постоянните зъби са заострени и имат основа. Точно същите аномалии на зъбите могат да се наследят независимо от остеогенезата.

Глухота. След 10-годишна възраст или по-късно се развива глухота. Тя е причинена от нарушение на преминаването на трептения през средното ухо на нивото на основата на стремето. Хистологичното изследване показва недостатъчна осификация, персистиране на хрущялни участъци, които нормално са окислени и натрупване на калций.

Свързани прояви. При много пациенти и членове на много семейства се откриват аномалии в други видове съединителна тъкан. В някои случаи има промени в кожата и ставите, които не се различават от тези при синдрома на Ehlers-Danlos (виж по-долу). Малък брой пациенти разкриват дисфункция на сърдечно-съдовата система, като регургитация на аортните клапани, митрален пролапс, митрална недостатъчност и чупливост на стените на големите кръвоносни съдове. Хиперметаболизмът може да настъпи с повишаване на серумното ниво на тироксин, хипертермия и прекомерно изпотяване. При по-леки форми на заболяването на преден план излизат свързани симптоми.

Начинът на наследяване. Болестта от тип I се наследява като автозомно доминантна черта с непостоянен израз, така че тя може да се прояви в едно поколение.

В случай на летален вариант от тип II, наследяването може да бъде автозомно рецесивно, но в няколко случая от тип II с изяснен генетичен дефект има нови мутации. Начинът на наследяване е основният критерий за разграничаване между типове III и IV (виж Таблица 319-2), но понякога е много трудно да се разграничи рецесивно наследената форма от новата автозомно доминантна мутация.

Молекулни дефекти. Тъй като повечето тъкани в остеогенезата imperfecta са богати на колаген тип I, се смята, че много от неговите форми са свързани с мутации в структурните гени на този протеин, гени, определящи неговата пост-транслационна обработка, или гени, регулиращи неговата експресия. Мутациите на проколаген тип I гени сега са изяснени в четири варианта на тип II остеогенеза imperfecta. Един вариант се характеризира с делеция в един от алелите на про-ал (I) гена (Фиг. 319-4). Той се простира до три екзона, но не предотвратява транскрипцията на гена. В резултат на това про-ал (I) веригата е 84 аминокиселини по-къси от нормалните. Тази мутация е летална, защото скъсената про-ал (I) верига се свързва с нормални про-ал (I) и про-а2 (1) вериги (виж Фиг. 319-4). Скъсяването на про-ал (I) веригата предотвратява усукването на молекулите в тройна спирала. В този смисъл, повечето от молекулите на проколаген остават невитаеми и бързо се разлагат в процес, наречен протеиново самоубийство или отрицателна допълняемост (вж. Фиг. 319-4). Във втория смъртоносен вариант на заболяването тип II мутацията доведе до синтез на такава про-а2 (1) верига, която беше около 20 аминокиселини по-къса в сравнение с нормата. Вторият алел не функционира, така че всички pro-a2 вериги са скъсени. В третия вариант на тип II, мутационна делеция в про-а2 (1) -аллела верига съкрати синтезираната про-а2-верига с около 100 аминокиселини. В четвъртия вариант от тип II беше заменена единична база, която доведе до появата на цистеинов остатък в 1 (1) -цепи вместо с глицин и по този начин да прекъсне конформацията на три-спиралния протеин.

Мутациите на проколаген тип I гени също бяха избирани в два варианта на заболяване от тип III. В една от тях беше определена делеция на четири базови двойки, които промениха последователността на последните 33 аминокиселини в pro-a2 (1) веригата. Пациентът е хомозиготен за този дефект и нито една от про-а2 (1) веригите не е включена в проколагенните молекули. Вместо това, проколаген тип I се състои от тример от про-ал (I) вериги. Този тример има конфигурация от три спирали, но е нестабилна. Родителите на пациента, които са били във втори братовчед помежду си, са хетерозиготни за същата мутация и вече на 30-годишна възраст страдат от остеопороза. В друг вариант на тип III структурните промени в С-крайния пропептид водят до увеличаване на количеството маноза в него. При пациенти с някои симптоми на заболяване от тип I и други, типични за заболяване от тип II, pro-a2 (1) -цепите са съкратени с около 100 аминокиселини.

Въз основа на тези данни могат да се направят редица обобщения по отношение на мутациите на колагеновия ген. Едно от тях е, че мутацията, водеща до синтез на анормален протеин, може да бъде по-вредна от недействащия алел. Второто е, че мутациите, причиняващи скъсяване на полипептидните вериги, могат да бъдат по-чести от други. Въпреки това, при повечето пациенти молекулярните дефекти не са идентифицирани. Много от тях могат да имат мутации на сплайсинг РНК или мутации на единични бази, които са трудни за откриване в такива големи гени като проколаген тип I ген. Редица варианти на остеогенеза imperfecta могат да бъдат причинени от мутации на други гени, изразяването на които е необходимо за сглобяване и запазване на структурата на костите и други видове съединителна тъкан.

Диагноза. При липса на кардинални признаци на заболяване, диагностицирането е трудно установимо и много случаи вероятно остават недиагностицирани. Необходимо е да се вземе предвид възможността за други патологични състояния, включващи нестабилността на костите в ранна детска възраст и детска възраст (вж. Таблица 319-3). При 1/3 от пациентите с електрофореза на проколаген тип I (синтезиран от кожни фибробласти в културата), аномална про-р-верига може да бъде намерена в полиакриламиден гел. В повечето случаи промяната в мобилността отразява пост-транслационната модификация и не позволява да се определи точната природа на мутацията или вида на заболяването.

Лечение. Убедителни доказателства за възможността за ефективно лечение не са налични. В лека форма, след намаляване на честотата на фрактурите на възраст 15-20 години, пациентите може да не се нуждаят от лечение, но по време на бременност или след настъпване на менопаузата, когато честотата на фрактурите отново се увеличава, те изискват специално внимание. При по-тежките форми децата се нуждаят от широка програма за физиотерапия, хирургично лечение на фрактури и др. скелетни деформации, професионално обучение и емоционална подкрепа както за пациента, така и за неговите родители. За много пациенти интелектът е достатъчно развит и те, въпреки изразените деформации, правят успешна кариера. Препоръчително е да използвате програмата за поддържане на стойката, разработена от Bleck. При много фрактури, костите са само минимално изместени и се появява подуване на меките тъкани, така че е необходимо само леко разтягане за 1-2 седмици, последвано от налагане на лека шина. За безболезнени фрактури е необходимо да се започне физиотерапия рано. Що се отнася до възможността за коригиране на деформациите на крайниците, използвайки стоманен пирон, поставен в дълги кости, мненията са противоречиви. Оправданието за тази процедура може да бъде фактът, че корекцията на деформациите в детството позволява на възрастни пациенти да ходят нормално.

Фиг. 319-4. Схематично представяне на молекулен дефект при остеогенеза imperfecta тип II. а: схематично представяне на делеция на ген. Както е споменато в текста, при хората, генът pro-a1 (1) се състои от 18 000 базови двойки и съдържа около 50 екзона (вертикални тъмни линии). Делецията улавя три екзона, съдържащи 252 базови двойки кодиращи последователности, b: схема на "протеиново самоубийство" или отрицателна комплементарност. Синтезираните съкратени pro-al (1)-вериги са свързани и свързани с дисулфидни мостове с интактните npo-a (I)-вериги. Молекулите на проколаген, съдържащи една или две съкратени про-ал (I) вериги, не се усукват в тройна спирала при 37 ° С и се срутват. В резултат, при спорадичен хомозиготен дефект, количеството на функциониращия проколаген се намалява с около 75% (модифицирано и възпроизведено с разрешение на Prockop и Kivirikko).

Генетичното консултиране за типове II, III и IV на заболяването е трудно поради неяснотата на начина на наследяване. С помощта на рентгеново и ултразвуково изобразяване, остеогенезата имперфекта можеше да бъде диагностицирана в плода още на 20-та седмица на бременността. В малкото семейства, в които генният дефект е точно идентифициран, за ДНК тестове в пренатална диагностика, ДНК тестове могат да бъдат извършени в подходящи лаборатории. За гени от тип I проколаген се идентифицира полиморфизъм на дължина на рестрикционен фрагмент и този подход може да се използва за пренатална диагностика. Културата на амниотичната течност синтезира колаген, но е нереалистично да се използват тези култури за идентифициране на мутации.

Общи прояви. Под името “синдром на Елерс-Данлос” група от наследствени аномалии се комбинира с повишена подвижност на ставите и кожни прояви (фиг. 319-5). Beighton първоначално разделя този синдром на пет типа (Таблица 314-4). Тип I е класическа тежка форма на заболяването, в която се отбелязват както прекомерната подвижност на ставите, така и характерната кадифена и прекалено разтягаща се кожа. Тип II е подобен на тип I, но симптомите са по-слабо изразени. При тип III прекомерната подвижност на ставите е по-изразена от кожните промени. Тип IV се характеризира с рязко изтъняване на кожата и честа внезапна смърт поради разкъсване на големи кръвоносни съдове или вътрешни органи. Тип V е подобен на тип II, но се наследява като черта, свързана с Х хромозомата.

Фиг. 319-5. Схематично представяне на промени в кожата и ставите в синдрома на Ehlers-Danlos (SED).

Момичето (горе вдясно) страда от SED IVB тип с изкълчване на двете бедра, което не подлежи на хирургическа корекция [възпроизведено с разрешение на Prockop и Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Таблица 319-4. Класификация на пациенти с синдром на Ehlers-Danlos въз основа на клинични прояви и начин на наследяване

"Алтернативни наименования: тип I - злокачествени, тип II - леки, тип III - доброкачествена фамилна прекомерна подвижност на ставите, тип IV - със синини или аорти, тип V - свързани с X хромозома, тип VI - очен, тип VII - вроден множествен артрохалоза, тип VIII - пародонтална форма, тип IX - синдром на Ehlers-Dunlot с нарушен метаболизъм на медта, синдром на Menkes (някои варианти) и отпусната кожа (някои варианти).

2 BP - автозомно доминантна, AR - автозомно рецесивна, X - свързана с X хромозомата.

Впоследствие бяха идентифицирани допълнителни типове (VI, VII и IX) с биохимични разстройства и фенотипи, които не съответстват на типовете, описани от Beighton. Въпреки това, не всички пациенти с тези фенотипове са идентифицирани молекулярни дефекти, които са в основата на класификацията. Тип VII се идентифицира чрез генерализиран пародонтит заедно с умерени промени в ставите и кожата. Много пациенти и членовете на техните семейства не могат да бъдат класифицирани като болни при някой от деветте споменати синдрома.

Промени в сухожилията и ставите. Степента на "разхлабване" и хипермобилност на ставите може да варира от лека до толкова тежка, че е придружена от остри невъзможни изкълчвания на костите в тазобедрената става и други стави. При по-малко тежки форми пациентите могат сами да се изместят или да ги избегнат, ограничавайки физическата активност. С възрастта, при някои пациенти симптомите се увеличават, но като цяло изразената "отпуснатост" на ставите не намалява продължителността на живота.

Кожа. Промените в кожата варират от някои от изтъняване, мекота и кадифеност до прекомерна разтегливост и нестабилност. При пациенти с определени видове синдром е характерно образуването на синини. При тип IV, подкожните съдове светят през тънка кожа, а при I тип, полупрозрачни белези могат да се появят при най-малко нараняване ("тъкан хартия"). Подобни, но по-слабо изразени признаци на нарушено зарастване на кожни наранявания се срещат и в други форми, особено при тип V. При пациенти с тип VIII кожата е по-скоро крехка, отколкото разтеглива, а раните върху нея заздравяват, оставяйки атрофични пигментни белези.

Свързани промени. В допълнение към промените в ставите и кожата, при пациентите, особено при синдрома тип I, митралната клапа на сърцето може да се изчерпи. Често отбелязани плоски стъпки и лека до умерена сколиоза. Тежката "отпуснатост" на ставите с повтарящи се изкълчвания може да доведе до ранен остеоартрит. При типове I и IX често се образуват хернии, при тип IV може да има спонтанни руптури на аортата и червата. При тип VI най-малкото увреждане на очите често води до разкъсване на техните мембрани, а кифосколиозата причинява дихателна недостатъчност. При този тип пациенти склерата често е синя. При тип IX промените в ставите и кожата са минимални. Този тип се идентифицира главно чрез нарушаване на метаболизма на мед и включва състояния, по-рано наричани синдром на затихване на кожата (cutis laxa), наследени като черта, свързана с Х-хромозомата, свързана с Х-хромозомата със синдром на Ehlers-Danlos и Menkes. Пациентите често развиват дивертикула, предразположена към пикочния мехур, херния и аномалии на скелета, включително характерни тилни "рога", както и отпусната кожа. В случая по-рано наричан cutis laxa, това е отпуснатостта на кожата, която служи като водещ симптом, давайки на пациентите появата на преждевременно стари хора. Те често развиват емфизем и белодробна стеноза.

Молекулни дефекти. В синдром I, II и III молекулярните дефекти са неизвестни. При електронна микроскопия на кожата на някои пациенти, можете да видите необичайната структура на колагеновите влакна, но подобни фибрили понякога се откриват в кожата на здрав човек.

Пациенти с IV тип заболяване изглежда имат дефект в синтеза или структурата на колаген тип III. Това е в съответствие с факта, че те са склонни към спонтанни перфорации на аортата и червата, т.е. тъканите, богати на колаген тип III. В един от вариантите от тип IV дефектът се състои в синтеза на структурно анормални про-а (III) вериги. Те влизат в проколаген тип III в равни стехиометрични съотношения с нормални про-а (III) вериги, така че повечето от проколаген тип III съдържат една или повече анормални про- (III) вериги. Тези молекули са "суицидни" или отрицателни, и следователно кожата почти не съдържа колаген тип III. При други варианти от тип IV синтеза или секрецията на проколаген тип III е нарушена.

Синдромът на Ehlers-Danlos тип VI първоначално е идентифициран в две сестри на основание, че техният колаген съдържа по-малко от нормалното количество хидроксилизин поради липсата на лизил хидроксилаза; при други пациенти е установен неуспех на същия ензим. Въпреки това, при някои пациенти с клинична картина на синдром от тип VI не се открива дефицит на лизил хидроксилаза.

Синдромът от тип VII за първи път беше идентифициран като дефект в превръщането на проколаген в колаген при пациенти с прекомерна подвижност и дислокации на ставите. Това състояние на молекулярно ниво се причинява от два вида генетични нарушения. При един от тях (тип VIIA) има дефицит на проколаген-протеиназа - ензим, който разцепва N-терминалния пептид от проколаген тип I. Тази форма на заболяването се наследява като автозомно рецесивна черта. Втората форма (VIIB) се характеризира с редица мутации, които осигуряват резистентност към проколаген тип I на действието на N-протеиназа. Ензимът изисква естествена конформация на протеиновия субстрат и не засяга тип I проколаген с променена конформация. Промяната в аминокиселинната последователност в про-а-веригите на проколаген тип I може да бъде локализирана на място, което е далеч от мястото на действие на ензима до 90 аминокиселини. И в двата варианта (тип VIIA и VIIB) от тип VII, запазването на N-пропептида в молекулата води до образуването на изключително тънки фибрили. Както вече беше отбелязано, тези тънки фибри могат да участват в изграждането на костите, но не осигуряват необходимата сила на лигаментите и ставите.

Повечето от изследваните пациенти със синдром на тип IX нарушават метаболизма на мед (виж глава 77). Ниските нива на мед и церулоплазмин в серума са придружени от ясно изразено увеличение на нивото на медта в клетките. Изглежда, че молекулярните дефекти при някои пациенти се свързват със синтеза на дифузен фактор, който участва в регулацията на металотионеиновия ген или на някаква друга страна на метаболизма на медта.

Диагноза. Диагнозата все още се основава на клинични признаци. Биохимичните изследвания за идентифициране на известни нарушения все още остават много трудоемки и отнемащи време. При заболяване от тип IV, инкубиране на култура на кожни фибробласти с радиоактивен пролин или глицин, последвано от гел електрофореза на ново синтезирани протеини, ще открие нарушение на синтеза или секрецията на проколаген тип III. За пренатална диагностика този подход понастоящем не е приложим. Изследването на скоростта на секреция и обработка на проколаген тип I в културата на фибробластите на кожата дава на изследователите прост начин за идентифициране на дефицит на проколаген-N-протеиназа и структурни мутации, които предотвратяват отделянето на N-крайния пропептид. По този начин, този метод може да бъде полезен при диагностицирането на VIIA и VIIB тип VII варианти на синдрома. Въпреки това, по време на изследването са получени положителни резултати от анализа и някои пациенти с остеогенеза imperfecta. Ако подозирате синдром на Ehlers - Danlos тип IX, можете да потвърдите диагнозата чрез определяне на нивото на мед и церулоплазмин в серумни и фибробластни култури. Скоро можем да очакваме използването на специфичен ДНК анализ при изследване на членовете на семейството, които имат точно установени генни мутации, характерни за синдрома тип I. Вероятно, в семейства с тежки форми на синдрома, методът за изследване на полиморфизма на дължината на рестрикционните фрагменти също ще се използва за пренатална диагностика (виж също глава 58).

Лечение. Не е разработено специфично лечение. Хирургичната корекция и заздравяването на ставните връзки изисква внимателен индивидуален подход, тъй като връзките често не задържат конци. При всички пациенти, особено при съмнение за тип IV, е необходимо да се провери състоянието на сърдечно-съдовата система. При синини определят състоянието на коагулационната и коагулационната система, но резултатите от тези изследвания обикновено не се различават от нормата.

Общи прояви. Синдромът на Марфан се определя от характерните промени на три вида съединителна тъкан: скелет, очно и сърдечно-съдово (Фиг. 319-6). Синдромът се наследява като автозомно-доминантна черта, като 15-30% от случаите се срещат в свежи мутации. Сравнително често се определя „скок през поколение”, поради непостоянното изразяване. В допълнение, в някои семейства, отделни признаци (типичен тип "марфаноид", изкълчване на лещата и нарушения на кръвообращението) могат да бъдат наследени отделно. В тази връзка, диагнозата обикновено не се прави, докато поне един член на семейството разкрие характерни промени в поне две от трите съединителни тъканни системи.

Фиг. 319-6. Момчето е на 16 години с синдром на Марфан. Проявите на синдрома включват изкълчване на лещата на очите, удължено тънко лице, дълги пръсти (арахнодактилия), дълги крайници (долихостеномелия) и депресия на гръдната кост (pectus excavatum) (с любезното съдействие на J.G. Hall).

Аномалии на скелета. Пациентите обикновено са по-високи от роднините си, а ръцете и краката им са забележимо удължени. Съотношението на горната половина на тялото (от короната към пубиса) до долната (от пубиса до стъпалото), като правило, е две стандартни отклонения под средното за съответната възраст, пол и раса. Пръстите и краката обикновено са дълги и тънки (арахнодактилия или долихостеномелия), но е обективно трудно да се докаже. Поради увеличаване на дължината на ребрата, гърдите често се деформират, образувайки вдлъбнатина („гърдите на обущаря”) или издатина („пилешки гърди”). Понякога гърдите са ясно симетрични. Обикновено има сколиоза, често с кифоза.

Според мобилността на ставите на пациентите могат да бъдат разделени в три групи. Повечето от тях имат умерена хипермобилност на много стави. При някои пациенти тя е по-изразена (както при синдрома на Ehlers-Danlos), но малък брой от тях имат схванати стави и контрактури на ръцете и пръстите. Пациентите от тази група (договорни арахнодактилии) изглеждат по-малко податливи на сърдечно-съдови заболявания.

Промени в сърдечно-съдовата система. Обикновено митралната клапа се разтваря, аортата се разширява. Неговото разширяване започва от корена и прогресира до дисекционна аневризма и руптура. Ехокардиографията е особено полезна за диагностициране на тези аномалии.

Очни симптоми. Характерен признак е сублуксацията (ектопията) на лещата обикновено е нагоре. Въпреки това, тя може да бъде открита само чрез изследване с прорязана лампа. Преместването на лещата в предната камера на окото може да предизвика глаукома, но често се развива след отстраняването на лещата. Дължината на очната ябълка е по-голяма от нормалната, което предразполага към късогледство и отлепване на ретината.

Свързани промени. Striae може да се види на кожата на рамото и бедрата. За останалото тя остава непроменена. Някои пациенти развиват спонтанен пневмоторакс. Често има високи арки на небето и краката.

Диагноза. Най-лесният начин за установяване на диагноза е, когато пациентът или членовете на неговото семейство имат обективни признаци на сублуксация на лещата, аортна дилатация и тежки кифосколиози или деформации в гърдите. Когато ектопията на лещата и аневризма на аортата често се диагностицират, дори и да няма външни "марфаноидни" признаци или фамилна анамнеза. Всички пациенти със съмнение за този синдром трябва да бъдат изследвани с нарязана лампа и ехокардиография. Също така трябва да се изключи хомоцистинурия (вж. Табл. 319-3) за отрицателните резултати от теста за цианидинитпрусид за наличие на дисулфиди в урината. Ектопията на лещата може да възникне и при пациенти с Ehlers-Danlos синдром I, II и III тип, но те нямат марфаноиден вид и характеризират кожни промени, които липсват при синдрома на Marfan.

Лечение. Както и при други наследствени заболявания на съединителната тъкан, няма специфично лечение за синдрома на Марфан. Някои експерти препоръчват използването на пропранолол (анаприлин) за предотвратяване на тежки аортни усложнения, но неговата ефективност не е доказана. В редица случаи е извършена хирургична пластика на аортата, аортата и митралната клапа.

Сколиозата може да прогресира, поради което механичното укрепване на скелета и физиотерапията са необходими, ако надхвърлят 20 °, или хирургически, ако продължават да напредват и надвишават 45 °. Естрогените са използвани за предизвикване на менархе при момичета с прогресивна сколиоза, но някои резултати не са получени.

Сублуксацията на лещата рядко изисква тяхното отстраняване, но пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани поради възможността за отлепване на ретината.

Когато консултирането изхожда от 50% вероятност за наследяване на анормален ген. Поради хетерогенността на заболяването, неговата тежест в потомството може да бъде по-голяма или по-малка от тази на родителите. Жените трябва да бъдат информирани за високия риск от сърдечно-съдови нарушения по време на бременност.

Наследствено заболяване на съединителната тъкан;

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан) t

Наследствено заболяване на съединителната тъкан

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Наследствено заболяване на съединителната тъкан. Болест на Марфан, мукополизахаридози.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Ефективни лечения за суха кожа на петите

Най-добрите рецепти за бързо отстраняване на изпотяване и миризма на крака

Притиснат нерв в тазобедрената става: причини, симптоми и лечение на лишаване от свобода

Облекчете болката при подагра у дома

Подробен преглед на използването на компресионно бельо за разширени вени

Какво трябва да направя, ако краката ми се изпотяват? Причини за възникване на проблема и препоръки какво да направите, ако краката ви потят

Изгаряне в ставата

Наследствено заболяване на съединителната тъкан;

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан) t

Наследствено заболяване на съединителната тъкан

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Наследствено заболяване на съединителната тъкан. Болест на Марфан, мукополизахаридози.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан

Прочетете Повече На Навяхвания