Биология и медицина

Синдромът на Li-Fraumeni (синдром на Li-Fraumeni) е наследствен синдром с автозомно доминантна форма на наследяване, придружен от ранното развитие на тумори и тяхната множественост при пациент. Семейната анамнеза е най-често обременена от няколко случая на развитие на ранен онкологичен процес при роднини от 1-ва и 2-ра степен на родство.

За да се развие заболяване, достатъчно е да се наследи мутация от един от родителите, т.е. патологичен процес се развива в присъствието на мутация в хетерозиготна форма. Трябва също да се има предвид, че в приблизително 20% от случаите синдромът на Li-Fraumeni е резултат от de novo мутация, т.е. спонтанно възникваща мутация в една от зародишните клетки на родителите (т.нар. спонтанна мутагенеза), в такава ситуация отсъства обременяването на семейната история.

Най-често се откриват мутации в гена TP53, разположен на късата ръка на хромозома 17 (17р13), състоящ се от 11 екзона. Досега са описани няколко хиляди различни мутации на гена TP53, доказано е, че повечето мутации са локализирани между 5-ти и 8-ми екзони, някои от промените са в некодиращи участъци на гена, някои мутации са представени чрез обширни делеции, които могат да бъдат идентифицирани с помощта на метода MLPA. (мултиплекс лигаза-зависима амплификация на сонди, от английски. Мултиплексна лигация-зависима амплификация на пробата).

Генът TP53 кодира протеин, участващ в процесите на арест на клетъчното деление, апоптоза, физиологично стареене на клетките и възстановяване на ДНК. Промяна в структурата на протеиновия продукт на гена, както и промяна в нивото на експресия на ТР53, води до нарушаване на изпълнението на горните функции от протеина, което е съпроводено със значително увеличение на риска от развитие на раков процес.

Пенетрантността на гена е много висока. Така, на 50-годишна възраст, при жени с мутация в гена ТР53, онкологичният процес се развива в 93% от случаите, при мъжете вероятността за развитие на рак е малко по-ниска и е 68% от 50-годишната възраст. В този случай средната възраст на развитие на туморния процес при жените е 29, а при мъжете - 40 години. Като цяло, на възраст от 30 години, при хора, които са хетерозиготни носители на мутация в гена TP53, инвазивният рак се развива в 50% от случаите, докато в общата популация само 1% от хората до тази възраст показват онкологичен процес. До 70-годишна възраст вероятността от образуване на тумор при пациенти с синдром на Li-Fraumeni е повече от 90%.

Най-честите тумори в този синдром са саркомът на меките тъкани, остеосаркома, саркома на надбъбречната кора (80% от децата с адренокортикален карцином имат мутации на ТР53), рак на гърдата, мозъчни тумори, левкемия. Намерени са също медулобластоми, рабдомиосаркома, рак на ларинкса и белите дробове, меланом, тумори, включващи зародишни клетки, карцином на панкреаса, стомаха, простатата. Като правило, туморите се развиват в ранна възраст, често има първичен многократен онкологичен процес. Описани са случаи на развитие на гестационен хориокарцином при жена, чийто партньор има синдром на Ли-Фраумени. Установено е, че това усложнение на бременността се среща в 1% от случаите на бременност от мъжки носители на мутация в гена TP53.

В класическата форма диагнозата на синдрома на Ли-Фраумени е установена, когато пробанд има саркома на възраст под 45 години, с фамилна анамнеза на пациента с един случай на рак на възраст под 45 години и друг случай на рак на всяко място под 45 години или саркома всяка възраст с роднини на първа или втора степен на родство (по същата линия).

В хода на това изследване е направено търсене на делеция на TP53 гена по метода MLPA.

• Идентифициране на генетичната причина за рак с различна локализация (вж. Текста на описанието на патологията) (особено когато фамилната анамнеза се утежнява от няколко случая на развитие на онкологични процеси в ранна възраст).
• Превантивното изследване за изключване / потвърждаване на носителя на заличаване в гена TP53 (ако се открие делеция в роднина).

• Свържете се с лабораторията на Genetico.
• Вземане на проби от биоматериал (кръв от вена или слюнка).
• ДНК изолация.
• ДНК изследвания.
• Издаване на лабораторни заключения.

За изследването трябва да дарите кръв от вена.

В деня на теста не се препоръчва да се ядат мазни храни.

N / N - мутация не е открита.

N / MUT (N / DEL) - идентифицира мутация в хетерозиготна форма.

Синдром на Ли-Фраумени: ТП53-свързаните първични множествени злокачествени тумори Текст на научна статия по специалността "Медицина и здравеопазване"

Резюме на научна статия по медицина и обществено здраве, автор на научна работа е Людченко Людмила Николаевна, Семенихина Александра Владимировна, Фу Родион Ганович, Прозоренко Евгений Владимирович, Кузмин Андрей Николаевич, Соколовски Владимир Александрович, Попехова Наталия Ивановна, Иванова Надежда Михайловна, Алиев Мамед Джавадович

Синдромът Li-Fraumeni принадлежи към групата на редките наследствени заболявания и се характеризира с висока генетична и фенотипна хетерогенност. В статията са представени литературни данни за синдрома на Ли-Фраумени, както и въпросите за клинично и генетично изследване на пациенти с синдром на Li-Fraumeni на примера на клиничните наблюдения на пациенти с първични множествени злокачествени новообразувания, свързани с герминални мутации в гена TP53.

Свързани теми в медицинските и здравните изследвания, автор на изследването са Людченко Людмила Николаевна, Семенихина Александра Владимировна, Фу Родион Ганович, Прозоренко Евгений Владимирович, Кузмин Андрей Николаевич, Соколовски Владимир Александрович, Поспехова Наталия Ивановна, Иванова Надежда Михайловна, Алиев Мамед Джавадович,

LI-FRAUMENI СИНДРОМ: ТР53-СВЪРЗАНИ МНОЖЕСТВЕНИ ПЪРВИЧНИ ТРАВМИ

Наследствена хетерогенност. Той също така описа ситуацията в областта на клиничните случаи с мутация на ТР53, свързана с множество първични злокачествени тумори.

Текст на научната работа на тема „Синдром на Ли-Фраумени: ТП53-свързаните първични множествени злокачествени тумори”

Людмила Любченко1, Александра Владимировна Семенихина2, Родион Ганович Фу3, Евгени Владимирович Прозоренко4,

Андрей Николаевич Кузмин5, Владимир Александрович Соколовски6, Наталия Ивановна Поспехова7, Надежда Михайловна Иванова8, Мамед Джавадович Алиев9

СИНДРОМ НА ФРАУМЕНИ: ТР53-АСОЦИИРАНИ ПЪРВИЧНИ МНОГОСРОЧНИ ТУМОРИ

1 Д.М.Н., Ръководител, Лаборатория по клинична онкогенетика, Научно-изследователски институт по клинична онкология, ФСБ “РЦРК” Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

2 Жител на катедра по онкология, Първи Московски държавен медицински университет. И. М. Сеченов (119991, Руска федерация, Москва, ул. Трубецкая, 8, бл. 2)

3 К. М. Н., Старши научен сътрудник, Катедра по неврохирургия, Научно-изследователски институт по клинична онкология, ФСБ „РЦРК на име. Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

4 Аспирант, катедра по неврохирургия, Научно-изследователски институт по клинична онкология, ФСБ “РЦРК. Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

5 Началник отделение по неврохирургия № 1, Градска клинична болница № 3 (454021, Руска федерация, Челябинск, проспект Перемохи, 287)

6D. Научен сътрудник, катедра "Обща онкология", Научно-изследователски институт по клинична онкология, ФСБ “РЦРК” Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

7 Д.М.Н., водещ изследовател, Лаборатория по молекулярна генетика на усложнени наследствени заболявания на МГНЦРАМН (115478, Руска федерация, Москва, ул. Москворечье, 1)

8D. Д.ф.-м.н., професор, ръководител на Катедра по хирургия № 3 (мускулно-скелетни тумори) на Научно-изследователския институт по детска онкология и хематология Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

9 Академик на Руската академия на науките и Руската академия на медицинските науки, професор, доктор на медицинските науки, директор, Научно-изследователски институт по детска онкология и хематология, ФСБИ Н. Н. Блохин "РАМН (115478, Руска федерация, Москва, Каширско, 24)

Адрес за кореспонденция: 115478, РФ, Москва, Каширско шосе, 24, Научно-изследователски институт по клинична онкология, ФСБИ Н. Н. Блохина ”РАМН, лаборатория по клинична онкогенетика, Любченко Людмила Николаевна; e-mail: [email protected]

Синдромът на Лий-Фраумени принадлежи към групата на редките наследствени заболявания и се характеризира с висока генетична и фенотипна хетерогенност. В статията са представени литературни данни за синдрома на Ли-Фраумени, както и въпросите за клиничното генетично изследване на пациенти с синдром на Li-Fraumeni на примера на клиничните наблюдения на пациенти с първични множествени злокачествени новообразувания, свързани с герминални мутации в гена TP53.

Ключови думи: синдром на Лий - Фраумени, ген TP53, първични множествени злокачествени новообразувания.

Лий - Фраумени-подобен синдром медико-генетично консултиране пренатална ДНК диагностика първични множествени злокачествени новообразувания

Синдром на SLF Лий - Фраумени

SOD обща фокална доза

IARC Международна агенция за изследване на рака

(Международна агенция за изследване на рака) OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (Мендел-

човешка патология онлайн)

Делът на наследствените форми на злокачествени новообразувания, които се срещат при почти всички локализации на тумори, представлява 1 до 10% от всички случаи на неоплазии [1]. Най-изследвани са генетично определени ембрионални тумори при деца, рак на гърдата и яйчниците, колоректален рак, медуларен рак на щитовидната жлеза и рак на бъбречните клетки като част от наследствената синдромна патология.

Клиничната и молекулярна патогенеза на BLP в Русия не е проучена достатъчно. Това се дължи на рядкостта на този синдром в популацията, необходимостта от високотехнологични диагностични методи и липсата на достатъчно познания на онколозите. Въпреки това, като се има предвид скоростта на растеж на случаите на злокачествени новообразувания, включително първични множествени и наследствени форми и натрупан международен опит, е необходимо да се съсредоточи вниманието на онколозите и генетиците върху проблема с редките наследствени заболявания. Възможностите за целенасочена терапия диктуват необходимостта от проверка на генетичната диагноза на молекулярно ниво. Консервативните зародишни структурни и функционални аномалии при пациенти с SLF служат като "мишени" за генна терапия, което позволява да се постигне дългосрочна ремисия на заболяването.

SLF (синдром на Li-Fraumeni - LFS, синдром на саркома, OMIM 151623) е рядък клинично и генетично хетерогенен наследствен синдром с автозомно-доминантно наследяване, характеризиращ се с появата и натрупването в семейството на меките тъкани и остеогенни саркоми, единичен и двустранен рак на гърдата жлези при пременопаузални жени, мозъчни тумори, адренокортикален рак и хемобластоза (главно остра левкемия) [2; 3].

SLF е описан за първи път през 1969 г. от американските лекари Фредерик Пей Лий и Джоузеф Фраумени-младши, след първото издание на което са проведени множество клинични и молекулярно-биологични изследвания и систематизирани данни, свързани със синдромната патология [4-7].

През 1982 г., A. Pearson et al. публикува данни за две семейства, в които децата с майки с рак на гърдата са имали пациенти с рак: в първото семейство 3 от 4 деца са имали адренокортикален рак, медулобластом и рабдомиосаркома. В друго семейство, адренокортикален рак и рабдомиосаркома също са диагностицирани при 2 от 3 деца [8]. През 1987 г., A. Hartley et al. приложи на практика наименованието "синдром на SBLA". Това е съкращение на наименованието на туморите, характерни за SLF: саркома (сарком), гърдата (мозъка) и мозъка (хемо-бластоза (левкемия), ларингеални тумори (ларингеална), белодробна и адренокортикална карцинома (надбъбречна). кортикален карцином) [9].

В бъдеще критериите за генетична диагностика на SLF бяха разширени, като се вземе предвид молекулярната

© Любченко Л.Н., Семенихина А.В., Фу Р.Г., Прозоренко Е.В., Кузмин А.Н., Соколовски В.А., Поспехова Н.И., Иванова Н.М., Алиев М. Д., 2012 г. УДК 616-006.04-031.14: 575.113

биологични данни. Така през 1994 г. е описан LFPS (подобен на Li-Fraumeni синдром), чиито критерии се основават на по-подробна клинична и генеалогична информация за туморните видове и възрастта към момента на поставяне на диагнозата:

• всяко злокачествено новообразувание (включително остеогенна и / или сарком на меките тъкани), открито в пробанд в детска възраст;

• тумор на мозъка и / или рак на надбъбречната жлеза, диагностициран на пробанд преди 45-годишна възраст;

• наличие на роднини на I - II степен на родство, имащи злокачествено новообразувание от спектъра на SLF;

• наличие на фамилна анамнеза за случаи на рак на всяка локализация при роднини на I - II степен на родство, диагностицирани преди 60-годишна възраст (по избор) [4].

Според резултатите от популационни проучвания в семейства, в които деца със саркома са пробанди, тумор на Wilms, кожни меланоми, тумори на зародишните клетки, рак на белия дроб, рак на простатата, рак на стомаха и панкреаса и злокачествени листни тумори могат да бъдат част от спектъра на SLF и LFPS, и тези ДНК диагностика са необходими за проверка на диагнозата SLF.

молекулярни етиологични фактори на BLF

От началото на 90-те години на 20-ти век, генът TP53 (17p13.1 OMIM 19170) е най-вероятният кандидат, участващ в патогенезата на SLF, поради неговата мултифункционалност и участие в канцерогенезата на различни видове тумори.

Показано е, че 70-80% от всички случаи на SLF и 25-40% от LPSP се основават на генетичен дефект в гена TP53, представен от зародишни мутации, първо описани от D. Malkin et al. през 1990 г. [10] При приблизително 10% от семействата с “дивия” тип TP53 ген са идентифицирани зародишните мутации на гена CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Третият локус, свързан със SLF, се намира на хромозома 1q23 на L. Bachinski et al. през 2005 г. [12]. През 2008 г., D. Evans et al. Установена е асоциацията на мутациите в гена BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) с LFPS симптомния комплекс [13].

Генът TP53, мултифункционален туморен супресор, който включва 11 екзона (GeneBank Accession Number: NC 000017), кодира протеин, участващ в различни процеси на регулиране на клетъчния цикъл: негов контрол, хомеостаза, апоптоза и възстановяване на ДНК. Протеиновият продукт на TP53 гена се състои от 392 аминокиселинни остатъка и има молекулно тегло от 53 kDa [14; 15].

Мутационните промени на ТР53 блокират или намаляват най-важните функции за потискане на туморния растеж. Делецията на двата алела на един ген води до пълно инактивиране - спиране на клетъчния цикъл, потискане на индуцирането на апоптоза, намаляване на ефективността на възстановяване на ДНК, стимулиране на неоангиогенезата, отслабване на контрола върху дължината на теломерите и блокиране на клетъчната диференциация. Всички тези процеси водят до генетична нестабилност, провокирайки по-нататъшното развитие на туморния растеж [16].

Мутациите в TP53 гена могат да бъдат иницииращо събитие в случай на зародишна природа в SLF и да определят началните етапи на карциногенезата или да се появят и да бъдат избрани по време на туморната прогресия в случай на спорадичен рак, което осигурява придобиването на нови агресивни свойства и устойчивост към терапия.

Най-универсалното генетично нарушение в човешките злокачествени новообразувания са соматични мутации в гена TP53. Понастоящем са идентифицирани около 27,580 мутации, от които 597 са описани като зародишни и около 85 полиморфни варианти са валидирани. Беше отбелязана висока хомология на соматичните и зародишните мутации [17].

Повече от 90% от зародишните мутации в гена TP53 са локализирани в еволюционно консервативна област, която свързва ДНК. Точковите мутации представляват 93% от всички пренареждания, 72% от които са мисенс мутации. Малки заличавания са идентифицирани в 10% от семействата с SLF. Регистрираните зародишни мутации на мястото на сплайсинг се срещат в 6% от случаите. Големи геномни делеции са описани в 7% от случаите, които трябва да бъдат взети под внимание при ДНК-диагностиката и CIM [18].

РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ПОДХОДЯЩИ ТУМОРИ Превозвачите на TR53 MUTATIONS

Използвайки анализ на сегрегацията, беше установено, че пенетрацията на гена TP53 е доста висока: до 50-годишна възраст относителният риск от развитие на злокачествени новообразувания при жени, носещи мутации в гена TP53, е 93%, като се увеличава до 100%. При мъжете относителният риск от развитие на заболяването достига 68%. Средната възраст на проявата на болестта при мъжете е около 40 години, докато при жените заболяването се среща в по-млада възраст - средно 29 години. Относителният риск от развитие на PMZN също значително надвишава общото население, зависи от възрастта и е:

• 83%, ако първичният тумор е бил диагностициран преди 19-годишна възраст;

• 57% в рамките на 30 години след първоначалната диагноза;

• 9,7% с проява на заболяването на възраст от 20 до 44 години;

• 1,5% при откриване на първичен злокачествен тумор след 44 години [19].

Стандартизираните оценки на заболеваемостта показват, че носителите на мутации в гена TP53 са изложени на риск от развитие на различни видове злокачествени новообразувания и PMZN с честота, надвишаваща общата популация с повече от 100 пъти по отношение на саркоми, хемобластоза и еднократен и двустранен рак на гърдата при жените [20]. ].

Примери от практиката на FGBU "RCRC. Н. Н. Блохин ”РАМН може да служи като клинично наблюдение на пациенти с диагностицирани PIDs от спектъра на SLF, свързан с зародишни мутации в гена TP53.

Пациент Б., 19-годишен (1991 г.), Първоначално е хоспитализиран в РУМН "РЦЗР. Н. Н. Блохин" РАМН през ноември 2006 г. на 15-годишна възраст, диагностициран с остеосарком на долната трета на лявата бедрена кост. кости. Диагнозата се проверява чрез отворена биопсия. Проведе се комбинирано лечение, което на първия етап включваше 4 курса по неоадювантна полихимиотерапия по следната схема: доксорубицин + цисплатин (от 11/30/06 до 02/17/07), а на второ - хирургическа помощ в размер на резекция на дисталната лява бедрена кост с подмяна. дефектна ендопротеза, коленна става (13.03.07). Отбелязва се хистологично изследване на отстранения тумор, не се откриват признаци на терапевтична патоморфоза на III степен в краищата на резекцията на туморните елементи. В адювантния режим, от 27 март 2007 г., пациентът е получил, с редуване, 3 курса на полихимиотерапия по схемата: доксорубицин + циклофосфамид + цисплатин и 3 курса по схемата: ифосфамид с еквивалентно количество, uromitex-to + етопозид.

На следващия контролен преглед през април 2009 г. беше открита маса в дясната надбъбречна жлеза, първоначално считана за метастази на остеосарком. В тази връзка, пациентът е преминал 3 курса на полихимиотерапия по схемата: ифосфамид + етопозид + карбоплатин (от 6 септември до 8 септември), на фона на който се появяват признаци на хронична бъбречна недостатъчност. На следващия етап се прави лапароскопска адреналектомия вдясно. Според резултатите, диагностицирано е планирано хистологично изследване, адренокортикален рак.

През март 2010 г. пациентът има оплаквания от главоболие, гадене, повръщане и нестабилност при ходене. ЯМР на мозъка с контраст, обемна форма със закръглена форма, с размити контури, с размери 3,0 х 2,9 см, кистозно-твърда структура, в областта на червея на малкия мозък с вентрално разпространение, в четвъртия вентрикул, на фона на оклузивния хидроцефал, отново преди това се считат за метастази на остеосаркома. Пациентът е претърпял хирургическа интервенция в обема на отстраняване на тумора на червея на малкия мозък с външен вентрикуларен дренаж на предния рог на латералния вентрикул. По време на планирано морфологично изследване на експлоатационния материал бе отбелязан растежът на GIV медулоглома-стома, главно на „класическата” версия на структурата. На следващия етап (05.05.10-10.06.10) е проведена лъчева терапия на мозъка и гръбначния мозък (SOD 34 Gr + локално, еднократна фокална доза от 2 Gr, SOD 54 Gr), приложена върху задната черепна ямка. На пациентката не е прилагана химиотерапия поради наличието на бъбречна недостатъчност.

При контрола, комплекс, преглед през октомври 2010 г., данни, потвърждаващи прогресията на заболяването не са получени. Влошаването на състоянието на пациента настъпи през януари 2011 г., когато се появи груб нисък парапарез и дисфункция на тазовите органи. ЯМР на мозъка и гръбначния мозък с контраст. бе открита метастатична лезия на продълговатия мозък, гръбначния мозък, менингите. Пациентът почина от 02/27/11 от. прогресия на основното заболяване.

^ 15 Остеосарком на лявата бедрена кост 17 Рак на дясната надбъбречна жлеза 19 Медулобластом на червея на малкия мозък mt TP53 245B

Фигура 1. Родословие на пациента B. I - II

Фамилна анамнеза на пациента (Фиг. 1), с изключение на. дядо на бащата, който е починал. рак на стомаха на възраст 70 години, не е обременен. Като се има предвид „класическото” развитие на PMZN, характерно за SLF, пациентът беше подложен на молекулярно-генетично изследване в рамките на определяне на първичната структура на кодиращата част на гена TP53 (exonts 3-11), за да се изключи / потвърди наследствената етиология на заболяването с помощта на методи полимеразна верижна реакция, конформационна електрофореза и секвениране.

В изследването на ДНК, изолирана от лимфоцитите на периферната кръв, наследствената зародишна миссенсна мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) беше открита в 7-ми екзон на TP53 гена в хетерозиготно състояние (фиг. 2) и полиморфни варианти, в 4- м. екзон - R72P и трети интрон - Int3dup16 в хетерозиготно състояние. Открити са регистрирани структурни корекции. в международната база данни IARC [17].

За молекулярно-генетичния анализ на тумора са налични само проби от оперативния материал на медулобластома. В изследването на ДНК, изолирана от секции на парафинови блокове на тумор, използвайки метода на директното секвениране, се открива алелен дисбаланс (загуба на хетерозиготност) в 7-мия локус на екзона на TP53 гена с загуба на алел от див тип, който води.

Уикипедия на синдром на Фраумени

Пациент Б., 19-годишна възраст (1991 г., стр.), За първи път е хоспитализиран в РКСР на тях. NN Blokhin ”RAMS през ноември 2006 г. на 15-годишна възраст с диагноза остеосарком на долната трета на лявата бедрена кост. Диагнозата се потвърждава чрез отворена биопсия. Проведе се комбинирано лечение, което на първия етап включваше 4 курса по неоадювантна полихимиотерапия по схемата: доксорубицин + цисплатин (от 11.30.06 до 17.02.07), а вторият - хирургическа надбавка в размер на резекция на дисталната лява бедрена кост с подмяна на дефекта с колянната ендопротеза 13.03.07). Хистологичното изследване на отстранен тумор показва признаци на патоморфоза от клас ІІІ по медицинска степен и не са открити туморни елементи по краищата на резекцията.

В адювантния режим, от 27 март 2007 г., пациентът е получил, с редуване, 3 курса на химиотерапия по схемата: доксорубицин + циклофосфамид + цисплатин и 3 курса по схемата: ифосфамид с еквивалентно количество урометиксан + етопозид. При следващото изследване през април 2009 г. беше открита маса в дясната надбъбречна жлеза, първоначално считана за метастаза на остеосаркома. В тази връзка на пациента са дадени 3 курса на полихимиотерапия по схемата: ифосфамид + етопозид + карбоплатин (от 6 септември до 9 септември), на фона на които се появяват признаци на хронична бъбречна недостатъчност. На следващия етап се прави лапароскопска адреналектомия вдясно. Според резултатите от планираното хистологично изследване е диагностициран адренокортикален рак. През март 2010 г. пациентът има оплаквания от главоболие, гадене, повръщане и нестабилност при ходене. ЯМР на мозъка с контрастираща визуализирана обемна формация със закръглена форма с размити контури, размери 3,0 × 2,9 cm, кистозно-плътна структура в областта на мозъчния червей с вентрално разпространение в IV вентрикула, на фона на оклузивния хидроцефал, отново оценен като метастази остеосарком. Пациентът е претърпял хирургическа интервенция в обема на отстраняване на тумора на червея на малкия мозък с външен вентрикуларен дренаж на предния рог на латералния вентрикул. В планирано морфологично изследване на оперативния материал е установен растежът на GIV медулобластома от преобладаващо „класическата” версия на структурата. На следващия етап (05.05.10-10.06.10) е проведена лъчева терапия на мозъка и гръбначния мозък (SOD 34 Gr + локално, еднократна фокална доза от 2 Gr, SOD 54 Gr), приложена към областта на задната черевна ямка. На пациентката не е прилагана химиотерапия поради наличието на бъбречна недостатъчност. При контролния комплексен преглед през октомври 2010 г. не са получени данни, потвърждаващи прогресирането на заболяването. Влошаването на състоянието на пациента настъпи през януари 2011 г., когато се появи груб нисък парапарез и дисфункция на тазовите органи. ЯМР на мозъка и гръбначния мозък с контраст се открива метастатично поражение на продълговатия мозък, гръбначния мозък, менингите. Пациентът починал 02.27.11 от прогресирането на основното заболяване.

Фамилната анамнеза на пациента, с изключение на дядо по бащина линия, починал от рак на стомаха на 70-годишна възраст, не е обременен. Отчитайки „класическото” развитие на PMZN характеристика на SLF, пациентът е подложен на молекулярно-генетично изследване в рамките на определяне на първичната структура на кодиращата част на гена TP53 (3-11-ти екзон), за да се изключи / потвърди наследствената етиология на заболяването, използвайки методите на полимеразна верижна реакция., конформационно-чувствителна електрофореза и секвениране.

При изследването на ДНК, изолирана от лимфоцити от периферна кръв, наследствената зародишна мисенсна мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) е открита в 7-ми екзон на TP53 гена в хетерозиготно състояние и полиморфните варианти в 4-ия екзон - R72P и 3 интрон - Int3dup16 в хетерозиготно състояние. Идентифицираните структурни корекции са регистрирани в международната база данни на IARC. За молекулярно-генетичния анализ на тумора са налични само образци от медулобластома на хирургическия материал. В изследването на ДНК, изолирана от участъци от парафинови туморни блокове, използвайки метода на директното секвениране, се открива алелен дисбаланс (загуба на хетерозиготност) в 7-мия локус на гена на ТР53 екзон с загуба на алел от див тип, което води до пълно инактивиране на функциите на гена TP53, потвърждавайки развитие на тумора по класическия механизъм на наследствената канцерогенеза.

източници

1. McBride К. A. et al. Nature Reviews Клинична онкология Синдром на Ли-Фраумени: рак. - 2014. - V. 11. - №. 5. - стр. 260.
2. Mai P. L. et al. Синдром на Li-Fraumeni: доклад на клиничен консорциум // Cancer genetics. - 2012. - В. 205. - №. 10. - стр. 479-487.
3. Любченко, Л. Н., и др. Синдром на Лий-Фраумени: ТП53-свързаните първично-множествени злокачествени тумори Vestnik RONTS im. Н. Н. Блохин РАМН. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Синдром на Лий-Фраумени

Синдромът на Ли-Фраумени е рядко генетично заболяване, при което рискът от развитие на злокачествен тумор в ранна възраст значително се увеличава. Синдромът е кръстен на американските лекари (Фредерик Пей Лий и Джоузеф Фраумени младши). Туморът може да се образува в различни органи и тъкани на тялото. Известен също като синдром на SBLA (саркома, гърда, левкемия и надбъбречна жлеза) - в областите на най-честа туморна формация.

Симптомите на това заболяване са много разнообразни и зависят от това къде е формиран първичният тумор. Класическият знак е образуването на тумор в ранна възраст.

Синдромът на Ли-Фраумени е следствие от генетичен дефект, който се наследява автозомно доминиращо (достатъчно повреден ген от един от родителите). Според статистиката, рискът от рак преди 30-годишна възраст е само 1%. При хора с SBLA този риск нараства до 50%. Много хора се разболяват от същия тип рак няколко пъти, въпреки курсовете на лечение.

В повечето случаи причината за синдрома е мутацията на гена TP53. Като туморен супресор, този ген контролира разделението на туморните клетки и е от решаващо значение за предотвратяване на неговия растеж. По време на нормалното функциониране на гена TP53 се произвежда специален протеин, който кара туморните клетки да умрат преди разделяне. Въпреки това, дори ако няма мутация, може да има нарушение в предаването на сигнали, когато туморният растеж е потиснат.

Има наследствени и ненаследствени форми на заболяването. В първия случай генетичният дефект се наследява, във втория има спонтанна мутация на гена.

Синдромът Li-Fraumeni е животозастрашаващ, тъй като допринася за образуването на предимно злокачествени тумори.

За диагностицирането на пациента се извършва генетично изследване на мутацията на ТР53.

В повечето случаи той може да бъде открит.

Ако мутацията отсъства, болестта може да бъде диагностицирана въз основа на клиничната картина.

Съмнението за синдром на Li-Fraumeni може да се появи в следните случаи:

- образование на сарком преди 45-годишна възраст;

- саркома с близък роднина;

- рак с близък роднина на възраст под 45 години.

Синдромът на SBLA най-често се открива след откриването на злокачествен тумор. В същото време е необходима химиотерапия, която унищожава анормалните клетки и предотвратява по-нататъшното им разпространение в тялото. Туморът може да бъде отстранен хирургично. Важно е да се отбележи, че лъчетерапията е противопоказана при пациенти с този синдром, тъй като може да провокира появата на други тумори. С неефективността на други методи на лечение и заплахата за живота на пациента поради прогресирането на заболяването, е възможно да се използва експерименталното лекарство advexin.

Тъй като синдромът на Ли-Фраумени е генетично определен, не е възможно или да се предотврати неговото формиране. В случай на наследствена форма на заболяването е необходимо да се правят редовни медицински прегледи, за да се диагностицират раковите тумори рано.

Уикипедия на синдром на Фраумени

Научен ръководител на проекта GENOMED

Genomed е иновативна компания с екип от генетици и невролози, акушери, гинеколози и онколози, биоинформатични и лабораторни специалисти, представляващи цялостна и много точна диагностика на наследствени заболявания, нарушения на репродуктивната функция, селекция на индивидуална терапия в онкологията.

В сътрудничество със световни лидери в областта на молекулярната диагностика, ние предлагаме повече от 200 молекулярно-генетични изследвания, базирани на най-модерните технологии.

Използването на последователност от ново поколение, микроматрикс анализ с мощни методи на биоинформатичен анализ, ви позволява бързо да поставите диагноза и да намерите правилното лечение дори в най-трудните случаи.

Нашата мисия е да предоставяме на лекарите и пациентите изчерпателни и рентабилни генетични изследвания, информация и консултации 24 часа в денонощието.

ОСНОВНИ ФАКТИ ЗА НАС

Ръководители на посоки

Zhusina
Юлия Геннадиевна

Завършила е педиатричния факултет на Воронежския държавен медицински университет. NN Бурденко през 2014 г.

2015 г. - стаж в терапията на базата на факултетната терапия на ВСМУ. NN Burdenko.

2015 г. - сертификационен курс по специалност "Хематология" на базата на Хематологичен научен център в Москва.

2015-2016 - Лекар ВГКБСМП №1.

2016 г. - одобрена е темата на дисертацията за кандидат на медицинските науки „изучаване на клиничното протичане на заболяването и прогноза при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест с анемичен синдром”. Съавтор на над 10 публикации. Участник в научни и практически конференции по генетика и онкология.

2017 - курс за повишаване на квалификацията на тема: "Интерпретация на резултатите от генетични изследвания при пациенти с наследствени заболявания".

От 2017 г., резиденция по специалност "Генетика" на базата на RMANPO.

Kanivets
Иля Вячеславович

Ilya Kanivets, генетик, кандидат на медицински науки, ръководител на катедрата по геном в Медицинския генетичен център Genomed. Асистент в катедрата по медицинска генетика на Руската медицинска академия за продължаващо професионално образование.

Завършил е Медицински факултет на Московския държавен университет по медицина и стоматология през 2009 г., а през 2011 г. - резиденция по специалност „Генетика” в катедрата по медицинска генетика на същия университет. През 2017 г. защити дисертацията си за степен "кандидат на медицински науки" на тема: Молекулярна диагностика на вариации в броя копия на ДНК сегменти (CNVs) при деца с вродени малформации, фенотипни аномалии и / или умствена изостаналост с използване на SNP с висока плътност олигонуклеотид микротракшън

От 2011-2017 г. работи като генетик в Детската клинична болница. NF Филатов, научно-консултативен отдел на Изследователския център по медицинска генетика. От 2014 г. до днес той оглавява геномния отдел на MHC Genomed.

Основни дейности: диагностика и управление на пациенти с наследствени заболявания и вродени малформации, епилепсия, медицинско генетично консултиране за семейства, в които е родено дете с наследствена патология или малформации, пренатална диагностика. По време на консултацията се анализират клинични данни и генеалогия за определяне на клиничната хипотеза и необходимото количество генетични тестове. Въз основа на резултатите от проучването данните се интерпретират и получената информация се обяснява на консултантите.

Той е един от основателите на проекта "Училище за генетика". Той редовно говори на конференции. Лекции за генетици, невролози и акушер-гинеколози, както и за родители на пациенти с наследствени заболявания. Автор е и съавтор на над 20 статии и рецензии в руски и чуждестранни списания.

Областта на професионалните интереси е въвеждането на съвременни проучвания в областта на генома в клиничната практика, интерпретацията на техните резултати.

Време за приемане: сряда, петък 16-19

Приемането на лекари се извършва по договаряне.

Шарков
Артем Алексеевич

Шарков Артём Алексеевич - невролог, епилептолог

През 2012 г. учи в международната програма „Ориенталска медицина“ в Университета „Даегу Хаану“ в Южна Корея.

От 2012 г. - участие в организирането на базата данни и алгоритъм за интерпретиране на генетичните тестове на xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, ръководител на проекта - Игор Угаров)

През 2013 г. завършва педиатричния факултет на Руския национален изследователски медицински университет на името на Н.И. Пирогов.

От 2013 до 2015 г. учи в клинична практика по неврология в НИИ по неврология.

От 2015 г. работи като невролог, научен сътрудник в Академик Ю.Е. Велтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. NI Пирогов. Работи и като невролог и лекар в лабораторията за мониторинг на видео-ЕЕГ в клиниките на Центъра за епилептология и неврология. А. А. Казарян "и" Център за епилепсия ".

През 2015 г. учи в Италия в училище „2-ри Международен жилищен курс по епилепсия, устойчива на наркотици, ILAE, 2015”.

През 2015 г. се повиши квалификацията - “Клинична и молекулярна генетика за практикуващи лекари”, РККБ, РУСНАНО.

През 2016 г. се повиши квалификацията - "Основи на молекулярната генетика" под ръководството на биоинформатиката, доктор на науките. Коновалов Ф.А.

От 2016 г. - ръководител на неврологичната посока на лабораторията "Genomed".

През 2016 г. учи в Италия в училището "Международен курс на San Servolo: Проучване на мозъка и епилепсия Surger, ILAE, 2016".

През 2016 г. се проведе обучение за напреднали - "Иновативни генетични технологии за лекари", "Институт по лабораторна медицина".

През 2017 г. - училище "НГС в медицинската генетика 2017", Московски държавен изследователски център

В момента провежда изследвания в областта на генетиката на епилепсията под ръководството на проф. Д-р. Белоусова Е.Д. и професори, dms Dadali E.L.

Одобрена е темата на дисертацията за степен "кандидат на медицинските науки" "Клинични и генетични характеристики на моногенните варианти на ранните епилептични енцефалопатии".

Основните дейности са диагностика и лечение на епилепсия при деца и възрастни. Тясна специализация - хирургично лечение на епилепсия, генетика на епилепсия. Neurogenetics.

Синдром на Лий - Фраумени: какво е това

Поради наследяването на характеристиките на тъканния отговор на туморната трансформация, при този синдром, туморите се появяват на възраст 20-30 години.

Туморите се срещат главно в гърдите, костите или меките тъкани. Първичните туморни образувания могат да се появят и в нервната система, надбъбречните жлези, кръвта и т.н. Половината от хората, страдащи от този синдром, развиват онкологични заболявания до 30 години, много хора се разболяват от един и същи вид рак повече от веднъж, въпреки че са подложени на лечение.

Синдромът Li-Fraumeni увеличава риска от ракова патология при млади хора, има съмнение, че ракът се среща в няколко члена на семейството в ранна възраст.

Клинично се диагностицира за:

• диагностициране на саркома на възраст от 45 години;
• присъствието на близък роден рак на възраст от 45 години;
• присъствието на роднина със саркома на всяка възраст.

Откъде идва синдромът на Лий - Фраумени

В основата на синдрома на Lee-Fraumeni е наследяването на патологичния p53 ген, който причинява туморни трансформации в 80% от случаите. Той представлява контролната точка за клетъчното делене и се нарича туморен супресорен ген.

По време на нормалната работа на този ген се произвежда специален протеин, който кара мутиралите клетки да умрат, за да умрат преди разделяне. По този начин те нямат време да дават наследници.

Генът p53 може да мутира под влияние на различни фактори и тези мутации могат да се предават на деца. Тогава се откроява наследствената форма на заболяването. Ако генът е спонтанно мутиран, се появява не-наследствена форма на синдром на Лий-Фраумени.

За проверка на дисфункцията на този ген се извършва специфична диагностика на гена р53 в пациента и членовете на неговото семейство. Ако се идентифицира мутация, всички те ще бъдат наблюдавани и редовно тествани с цел ранна диагностика на злокачествени тумори, за да се открие своевременно наличието на рак.

Този тип диагноза е от решаващо значение при лечението на съществуващ рак. Например при рак на гърдата при пациенти с този синдром облъчването на гърдата не се извършва поради високия риск от провокация на други тумори. Такива жени са показали пълното й отстраняване.

За щастие, синдромът на Лий-Фраумени е рядък. Днес активно се разработват методи за ранна диагностика.

Неоплазма с несигурна или неизвестна природа, неопределена

Заглавие МКБ-10: D48.9

Съдържанието

Определение и обща информация [редактиране]

Това е рядък синдром на предразположение към развитие на злокачествени тумори на различни локализации. Характеризира се с множество първични ракови заболявания, като рак на гърдата и меките тъкани, костни саркоми, мозъчни тумори и надбъбречен карцином.

Наследствено автозомно доминантно. Предполагаемото разпространение на ТР53, предизвикващо патологични мутации в плода, се оценява на между 1 / 10,000-1 / 25,000 в Обединеното кралство и 1/20 000 в Съединените щати.

Етиология и патогенеза [редактиране]

Синдромът на Li-Fraumeni се причинява от мутации в туморния супресорен ген TP53 (17p13.1) в около 80% от семействата с класическата картина на синдрома. Този ген кодира клетъчен туморен протеин-антиген р53, който участва в много клетъчни процеси, такива като възстановяване на ДНК, спиране на растежа и апоптоза. Досега не е открит друг ген, който да причинява тази патология. Има обаче голям интерес в търсенето на генетични модификатори на клиничния синдром. Индивиди, които имат мутации на TP53, или кратки теломери или специфичен нуклеотиден полиморфизъм на гена MDM2, изглежда са изложени на риск от развитие на рак в по-млада възраст.

Клинични прояви [редактиране]

Доживотният риск от развитие на рак с тази патология е около 70% при мъжете и почти 100% при жените до 70-годишна възраст. Рискът от рак при деца е 12-20%. Основните варианти на злокачествени тумори включват ранен стадий на рак на гърдата, кортикална адренокарцином, сарком на меките тъкани и кости (включително рабдомиосаркома и остеосаркома) и мозъчни тумори (карцином на хороидния сплит, астроцитом, медулобластом и глиобластом). Други често наблюдавани ракови заболявания включват левкемия и тумори на стомашно-чревния тракт (стомаха, дебелото черво), както и рак на яйчниците и белите дробове (бронхоалвеоларен рак). Рискът от последващо развитие на вторични тумори при пациенти с тази патология е с 50% по-висок от този в популацията.

Неоплазма с несигурна или неизвестна природа, неопределена: диагностика [редактиране]

Клинични критерии за класически синдром на Li-Fraumeni: (1) саркома при пациенти под 45-годишна възраст, (2) най-близкия роднина с рак с анамнеза под 45-годишна възраст и (3) присъствие на роднина на 1-ва и 2-ра степен t връзка с всеки рак в историята на възраст под 45 години или саркома на всяка възраст.

Широко се използват и критериите на Chompret за тест на ТР53: (1) индивид с тумор, принадлежащ към спектъра на тумори на синдром на Ли-Фраумени под 46-годишна възраст и поне един роднина от 1-ва или 2-ра степен на родство с тумор на синдром на Линд-синдром. Fraumeni на възраст под 56 години или с няколко тумора; или (2) пациент с множество тумори (с изключение на няколко тумора на гърдата), 2 от които се отнасят до спектъра на тумори на Li-Fraumeni синдром и първият от които е настъпил преди 46-годишна възраст; или (3) пациент с кортикална адренокарцином или карцином на съдов плексус, независимо от фамилната анамнеза.

Тези, които отговарят на критериите на Chompret за синдром на Li-Fraumeni, трябва да бъдат тествани за мутацията на TP53.

Пренатална диагностика е възможна в семейства с известна история на болестотворни мутации.

Диференциална диагностика [редактиране]

Диференциалната диагноза включва наследствен рак на гърдата и яйчника, синдром на конституционален дефицит на реконструиран дефицит.

Неоплазма с несигурна или неизвестна природа, неопределена: Лечение [редактиране]

Пациентите с рак на гърдата са по-склонни да имат мастектомия, а не лумпектомия. Терапията за други видове рак обикновено следва стандартни протоколи на лечение, с изключение на необходимостта да се сведе до минимум използването на лъчева терапия. Превентивна мастектомия може да се предложи на жени с известна мутация на ТР53. Препоръки за носители на мутации на ТР53 включват провеждане на ежегодни медицински прегледи, ежегоден скрининг на гърдата на възраст от 20 до 25 години с използване на ЯМР и мамография. Скрининг за колоректален рак се извършва и на възраст от 25 години.

Прогнозата зависи от вида и тежестта на неоплазма.

Превенция [редактиране]

Препоръчва се да се информират пациентите и членовете на техните семейства за рисковете от развитие на рак, скрининг и генетично изследване. Около 7-20% от мутациите на ТР53 се оценяват като de novo мутации.

Други [редактиране]

Синдромът на Линч, често наричан наследствен несериозен колоректален рак, е наследствено заболяване, което увеличава риска от развитие на много видове рак, по-специално рак на дебелото черво и ректал, който се нарича колоректален рак. Хората със синдром на Линч също имат повишен риск от развитие на рак на стомаха, тънките черва, черния дроб, каналите на жлъчния мехур, горните пикочни пътища, мозъка и кожата. Освен това, жените с синдром на Линч имат висок риск от развитие на рак на яйчниците и ендометриума.

Около 3 до 5% от случаите на колоректален рак са причинени от синдрома на Линч.

Синдромът на Линч се наследява автозомно доминиращо.

Мутациите в гените MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM повишават риска от развитие на синдром на Линч. Гените MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 участват в елиминирането на грешките на репликация на ДНК. Мутациите в гена EPCAM също водят до нарушаване на репарацията на ДНК, въпреки че самият ген не участва в този процес. Генът EPCAM се намира в непосредствена близост до гена MSH2 на хромозома 2, някои мутации на гена EPCAM причиняват инактивиране на гена MSH2, прекъсвайки процеса на възстановяване.

Синдром на Лий-Фраумени (LFS)

Синдромът на Li-Fraumeni (LFS) е рядък, преобладаващо наследен синдром на предразположение към рак, който за първи път е описан през 1969 година. В повечето семейства това се дължи на мутации на гамета в гена TP53 и се характеризира с ранно проявление на множество специфични ракови заболявания и много дълъг период на риск от рак. Въпреки значителния напредък в разбирането на молекулярната биология на гена ТР53, оптималното клинично лечение за този синдром все още не е избрано.

Discovery. LFS е описан за първи път през 1969 г. от д-р Фредерик Лий и Джоузеф Фраумени, младши в доклад за семейства с различни ранни заболявания, включващи ранни заболявания, включително сарком на децата и рак на гърдата при младите хора. LFS има автозомно доминантна форма на наследяване с тенденция към множество първични видове рак. Въпреки че саркомът на костите и меките тъкани, ракът на гърдата, адренокортикален карцином, мозъчни тумори и левкемия остават признаци на LFS, последващите проучвания показват, че спектърът на развиващите се форми на рак е по-генетично разнообразен и включва рак на белия дроб, ректума, стомаха, простатата, яйчниците, панкреаса жлези, както и лимфоми, меланоми и карциноми на съдов плексус. В допълнение, Li-Fraumeni-подобен синдром (LFL - Li-Fraumeni Like) е подобен на LFS, но се определя от по-малко строги критерии за класификация, поради което семействата с LFL синдром имат по-ниска честота на TP53 мутации; Мутацията на ген TP53 може да бъде идентифицирана в 70% от семействата на LFS, като в същото време само в 20–40% от семействата със синдрома на LFL тази мутация е идентифицирана.

Gene TP53. Генът TP53 е открит в 17p13.1 локус на 17-та хромозома през 1986 г. и впоследствие е идентифициран като основната причина за LFS. Най-вредните мутации на гамета се срещат в ДНК свързващите области, а соматичните мутации на TP53 гена често се идентифицират при различни видове рак. P53 протеинът играе важна роля в различни клетъчни процеси, включително задържане на растежа, апоптоза или подобрено възстановяване на ДНК в отговор на увреждане и множествени форми на клетъчен стрес, както и в регулирането на имплантацията и репродукцията на ембриони. В допълнение, връзката между р53 протеина, митохондриалното дишане и регулацията на клетъчния цикъл може да бъде изчислена (29е31), тъй като тя може да осигури вникване в механизмите, чрез които мутациите на ТР53 могат да стимулират развитието на тумор. Променливостта на протеиновия път на p53 и относителната рядкост на LFS направиха търсенето на различни видове рак и възраст на проявление при пациенти с мутации на гена TP53 в реална конкуренция. Единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs) в гените TP53 и MDM2, неразделна част от функцията на р53 протеина, изглежда влияят върху възрастта на проявата на рак в НСС. Кратките теломери също бяха свързани с по-ранното начало на първия случай на рак в индивида. Нивото на генетична нестабилност, измерено чрез вариацията на броя на геномните копия (вариации в броя на CNV копия), е по-високо при индивиди с мутации на ген на TP53, отколкото при здрави пациенти и се увеличава при носители с мутации с рак в историята. Понастоящем няма средство за прогнозиране на рак при индивиди с НРС: какъв тип рак ще се случи и в каква възраст се проявява. Така, чрез комбиниране на информация, получена от специфична мутация на гена TP53, избран набор от генетични маркери (например, MDM2 SNP 309; дублиране на PIN3 в гена TP53) и мерки за генетична нестабилност (например, дължина на теломерите, честота на CNV), стана възможно да се разделят хората с LFS за групи с нисък, среден и висок риск, с препоръки за скрининг въз основа на ниво на риска.

Фиг.1 Критерии за диагностициране на НРС и генетичен анализ.

Класически LFS критерии

Пробан със саркома, диагностицирана преди 45-годишна възраст, и най-близкият роден с диагноза рак на 45-годишна възраст и роднина на първа или втора степен на родство с рак с начало на 45-годишна възраст или саркома на всяка възраст.

Синдром на критерия LFL (бреза)

Пробанд с рак в детска възраст, саркома, мозъчен тумор или АКК с проявление преди 45-годишна възраст и роднина на първата или втората степен на връзка с основния тип ракова НИП (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, ACC или левкемия) проявление на всяка възраст и роднина на първа или втора степен на родство с рак с начало до 60 години.

Критерий за синдром на LFL (Eeles)

■ Двама души от първата или втората степен на афинитет към главната злокачествена туморна LFS (сарком, пременопаузален рак на гърдата, мозъчен тумор, ACC, левкемия или бронхоалвеоларен рак на белия дроб) във всяка възраст.

Критерий Chompret за генетичен анализ на гена TP53

■ Едно-туморен LFS пробанд (сарком, пременопаузален рак на гърдата, мозъчен тумор, ACC, левкемия или рак на белия дроб [бронхоалвеоларен]) на възраст 46 години и поне един роднина на първата или втората степен на връзка с основния тумор на LFS (с изключение на рак на гърдата, ако пробандът има рак на гърдата) с проявление на възраст 56 години или с множество тумори

■ OR пробанди с множество тумори (с изключение на множествен рак на гърдата), две от които са основните тумори на LFS и първоначално са диагностицирани на 46-годишна възраст.

• ИЛИ пробанда с диагноза АСС или карцином на съдов плексус, независимо от семейната история.

Фиг.2 Препоръчителен график за наблюдение на тумори.

ACC (рак на надбъбречната жлеза)
■ ултразвук на корема на всеки 3-4 месеца от раждането до 10 години

Рак на гърдата
■ Обучение и обучение в самостоятелен преглед на гърдата от 18-годишна възраст
■ Клиничен преглед на гърдата на всеки 6–12 месеца, започвайки от 20-25 години
■ Годишен МРТ на гърдата, вариращ от 20-25 години до 50 години
■ Обсъждане на двустранната мастектомия, която намалява риска

Мозъчен тумор
■ Мозъчен МРТ, който трябва да бъде включен в МРТ за цялото тяло
■ Годишно неврологично изследване

Carkoma
■ Годишен МРТ за цялото тяло
■ Годишен цялостен медицински преглед

Хематопоетичен рак
■ Годишна пълна кръвна картина от 18-годишна възраст

CRC (колоректален рак)
■ Колоноскопия 5 пъти в годината, увеличение от 2 до 5 пъти годишно от 25 години или, в случаи на известна фамилна анамнеза за това заболяване, от най-ранната проява до минус 10 години;
■ Необходимо е да се даде пълна информация за риска, свързан с колоноскопията.

Рак на стомаха
■ Ендоскопия 5 пъти годишно с пълно обяснение на риска от ендоскопия, увеличение от 2-5 пъти годишно от 25 години или, в случаи с известна фамилна анамнеза за това заболяване;

Клиничен случай.

Пациент Б., 19-годишна възраст (1991 г., стр.), За първи път е хоспитализиран в РКСР на тях. NN Blokhin ”RAMS през ноември 2006 г. на 15-годишна възраст с диагноза остеосарком на долната трета на лявата бедрена кост. Диагнозата се потвърждава чрез отворена биопсия. Проведе се комбинирано лечение, което на първия етап включваше 4 курса по неоадювантна полихимиотерапия по схемата: доксорубицин + цисплатин (от 11.30.06 до 17.02.07), а вторият - хирургическа надбавка в размер на резекция на дисталната лява бедрена кост с подмяна на дефекта с колянната ендопротеза 13.03.07). Хистологичното изследване на отстранен тумор показва признаци на патоморфоза от клас ІІІ по медицинска степен и не са открити туморни елементи по краищата на резекцията.

В адювантния режим, от 27 март 2007 г., пациентът е получил, с редуване, 3 курса на химиотерапия по схемата: доксорубицин + циклофосфамид + цисплатин и 3 курса по схемата: ифосфамид с еквивалентно количество урометиксан + етопозид. При следващото изследване през април 2009 г. беше открита маса в дясната надбъбречна жлеза, първоначално считана за метастаза на остеосаркома. В тази връзка на пациента са дадени 3 курса на полихимиотерапия по схемата: ифосфамид + етопозид + карбоплатин (от 6 септември до 9 септември), на фона на които се появяват признаци на хронична бъбречна недостатъчност. На следващия етап се прави лапароскопска адреналектомия вдясно. Според резултатите от планираното хистологично изследване е диагностициран адренокортикален рак. През март 2010 г. пациентът има оплаквания от главоболие, гадене, повръщане и нестабилност при ходене. ЯМР на мозъка с контрастираща визуализирана обемна формация със закръглена форма с размити контури, размери 3,0 × 2,9 cm, кистозно-плътна структура в областта на мозъчния червей с вентрално разпространение в IV вентрикула, на фона на оклузивния хидроцефал, отново оценен като метастази остеосарком. Пациентът е претърпял хирургическа интервенция в обема на отстраняване на тумора на червея на малкия мозък с външен вентрикуларен дренаж на предния рог на латералния вентрикул. В планирано морфологично изследване на оперативния материал е установен растежът на GIV медулобластома от преобладаващо „класическата” версия на структурата. На следващия етап (05.05.10-10.06.10) е проведена лъчева терапия на мозъка и гръбначния мозък (SOD 34 Gr + локално, еднократна фокална доза от 2 Gr, SOD 54 Gr), приложена към областта на задната черевна ямка. На пациентката не е прилагана химиотерапия поради наличието на бъбречна недостатъчност. При контролния комплексен преглед през октомври 2010 г. не са получени данни, потвърждаващи прогресирането на заболяването. Влошаването на състоянието на пациента настъпи през януари 2011 г., когато се появи груб нисък парапарез и дисфункция на тазовите органи. ЯМР на мозъка и гръбначния мозък с контраст се открива метастатично поражение на продълговатия мозък, гръбначния мозък, менингите. Пациентът починал 02.27.11 от прогресирането на основното заболяване.

Фамилната анамнеза на пациента, с изключение на дядо по бащина линия, починал от рак на стомаха на 70-годишна възраст, не е обременен. Отчитайки „класическото” развитие на PMZN характеристика на SLF, пациентът е подложен на молекулярно-генетично изследване в рамките на определяне на първичната структура на кодиращата част на гена TP53 (3-11-ти екзон), за да се изключи / потвърди наследствената етиология на заболяването, използвайки методите на полимеразна верижна реакция., конформационно-чувствителна електрофореза и секвениране.

При изследването на ДНК, изолирана от лимфоцити от периферна кръв, наследствената зародишна мисенсна мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) е открита в 7-ми екзон на TP53 гена в хетерозиготно състояние и полиморфните варианти в 4-ия екзон - R72P и 3 интрон - Int3dup16 в хетерозиготно състояние. Идентифицираните структурни корекции са регистрирани в международната база данни на IARC. За молекулярно-генетичния анализ на тумора са налични само образци от медулобластома на хирургическия материал. В изследването на ДНК, изолирана от участъци от парафинови туморни блокове, използвайки метода на директното секвениране, се открива алелен дисбаланс (загуба на хетерозиготност) в 7-мия локус на гена на ТР53 екзон с загуба на алел от див тип, което води до пълно инактивиране на функциите на гена TP53, потвърждавайки развитие на тумора по класическия механизъм на наследствената канцерогенеза.

източници

1. McBride К. A. et al. Nature Reviews Клинична онкология Синдром на Ли-Фраумени: рак. - 2014. - V. 11. - №. 5. - стр. 260.
2. Mai P. L. et al. Синдром на Li-Fraumeni: доклад на клиничен консорциум // Cancer genetics. - 2012. - В. 205. - №. 10. - стр. 479-487.
3. Любченко, Л. Н., и др. Синдром на Лий-Фраумени: ТП53-свързаните първично-множествени злокачествени тумори Vestnik RONTS im. Н. Н. Блохин РАМН. - 2012. - V. 23. - №.